華僑大學化工學院宋秋玲課題組發表Angew，報道2-氨基呋喃二硫化合物和單硫化合物合成新進展

導讀

近日，華僑大學化工學院的宋秋玲教授課題組在國際知名期刊德國應化（Angew. Chem. Int. Ed）上發表高水平文章，報道了他們課題組在2-氨基呋喃二硫骨架的化合物合成方面的新進展，作者首次報道了以鄰位含有硫代氨基甲酸酯的對甲苯磺醯腙為反應底物，利用廉價的銅鹽為催化劑，實現了銅卡賓與硫代羰基的[2+1]環加成/開環/[1,2]-氫遷移等一系列串聯反應，高效地構築一類含有2-氨基呋喃二硫骨架或單硫骨架的有用的化合物，該反應具有原料易得、反應條件溫和、反應時間短等優點，為含有該類結構的重要天然產物和生物活性分子的合成提供了快速有效的方法。文章DOI: 10.1002/anie.201704091。

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宋秋玲教授分別在鄭州大學、北京大學和普林斯頓大學獲得學士、碩士和博士學位，是國家青年千人計劃成員，2012年起任職於華僑大學化工學院，研究方向包括硼化學、自由基化學、綠色化學和藥物化學等。

二硫化合物分子中含有硫硫鍵，是一類很重要的分子，廣泛存在於生物化學、食品化學和葯化行業中，其中含有2-氨基呋喃二硫骨架的化合物廣泛存在於天然產物以及生物活性分子中。如圖1所示，就是幾個含有2-氨基呋喃二硫骨架的活性分子，如aspirochlorineI具有選擇性抑制蛋白質生物合成的抗真菌特性。

圖1含有2-氨基呋喃二硫骨架的活性分子代表

一步快速構建該類結構單元是有機合成中極具挑戰性的課題之一。如圖2所示，目前的文獻方法主要依賴於後期的硫化反應製備，因此往往需要預先合成較為複雜的高度官能團化的2-氨基呋喃骨架。本文作者則以相對簡單易得的水楊醛為原料，以廉價的氨基甲醯氯作為S、O、N和C的來源，採用銅催化的卡賓反應策略，通過銅卡賓反應和開環氫遷移的串聯反應，一鍋法實現了新的碳碳鍵、碳硫鍵及硫硫鍵的構建，從而實現了2-氨基呋喃二硫骨架的的高效構築。

圖2 2-氨基呋喃二硫骨架的構建策略

首先，作者通過幾步簡單的反應合成了底物：鄰位N-對甲苯磺醯基取代的硫代氨基甲酸酯1a,對反應條件進行了篩選和優化，如圖3所示，可以看出，當以20 mol%的CuCl2作催化劑，DBU作鹼，四氫呋喃中反應時，則得到含有二硫鍵的產物2a（entry 12）,而當選用20 mol%的CuBr2作催化劑，DBU作鹼，1,4-二氧六環作溶劑時，主要得到單硫化合物3a(entry11)，並都有單晶確定了其結構。

圖3反應條件的篩選

接著作者分別對底物進行了擴展，如圖4所示，對於對稱的二硫化合物的合成，底物中苯環上帶有烷基、烷氧基和鹵素的11個底物都能在50 min內取得中等到良好的收率。

圖4底物擴展一

如圖5所示，對於單硫化合物的合成，也能在50 min內完成，十幾個底物也都取得了中等到優秀的產率。值得一提的是，對於雌激素酮衍生物，分子中還存在一個酮羰基，也能取得31%的收率，這表明該反應可以用於化合物合成的後期修飾中（3n）。

圖5底物擴展二

作者還嘗試了該反應產物2a的進一步衍生化反應，從2a出發，和雜環化合物在I2、DMSO條件下發生偶聯反應就得到了含硫雜環化合物4；2a和對甲苯磺酸鈉在NBS條件下反應得到單硫化合物3a，3a和苯乙炔、疊氮化合物在鹼性條件和CuI條件下發生取代反應和環加成反應可以構建含硫的三唑化合物5；3a和苯硼酸化合物在CuSO4條件下反應得到脫硼硫代反應得到化合物6，這些骨架都存在於重要的活性分子中，且是一般方法較難合成的。

圖6產物的衍生化

通過控制實驗，作者也提出了可能的反應機理，如圖7所示，底物1a和鹵化酮反應形成卡賓化合物A，接著銅卡賓對於硫羰基發生[2+1]加成反應得到B，氮上孤對電子回打，打開含硫三元環得到C，[1,2]-氫遷移並平衡異構化得到苯並呋喃環E，E再發生氧化偶聯二聚就得到二硫化合物2a, 2a和對甲苯磺醯氯發生取代反應得到3a。

圖7反應可能的機理

總結：宋秋玲課題組首次報道了以鄰位含有硫代氨基甲酸酯的對甲苯磺醯腙為反應底物，利用廉價的氯化銅或者溴化銅作為催化劑，實現了金屬卡賓與硫代羰基的[2+1]環加成/開環/[1,2]-氫遷移等串聯反應，高效地構築了一類含有2-氨基呋喃二硫骨架的有用的化合物，由對甲基苯磺醯腙經過Bamford-Stevens 反應得到的對甲基苯磺醯負離子（Ts-）過去通常都作為反應的副產物被浪費，而在本反應中又能夠再次得到利用，在可控的條件下發生取代反應合成對甲基苯磺醯硫酯，其中對甲基苯磺醯硫酯又是在C-S鍵構建過程中重要的一類硫化試劑。該反應具有原料易得、反應條件溫和、反應時間短等優點，為含有該類結構的重要天然產物和生物活性分子的合成提供了快速有效的方法。

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