MAH或將進入修法程序全國推廣，試點一年共381例持有人註冊申請！

MAH試點一年半時間，便有381例藥品上市許可持有人申請，其中不乏全球創新的1.1類新葯，再加上各地諸如保險補貼等政策的大力支持，MAH的全國推廣看起來只是一個時間問題。如今需要進一步落實的，則是MAH全國推廣中的更多細節問題。

備受關注的藥品上市許可持有人制度（MAH）有望提前啟動修法程序。這是6月22日在上海舉辦的「藥品上市許可持有人制度高峰論壇」中CFDA藥品化妝品註冊管理司副司長楊勝所明確傳遞出來的信息。

CFDA藥品化妝品註冊管理司副司長楊勝

同日，國家食葯監總局局長畢井泉在第十二屆全國人民代表大會常務委員會第二十八次會議上向全國人大常委會報告藥品管理工作情況，其中著重提及2015年11月開始的藥品上市許可持有人制度試點，並稱將總結上市許可持有人制度試點經驗，爭取早日在全國實行。

來自CFDA的數據顯示，截至2017年5月31日，全國十個參與MAH改革試點的省份共提交了381份藥品上市許可持有人註冊申請。實質進展愈發明顯，政策方向也逐漸清晰，MAH全國推廣也只是時間的問題，但需要進一步明確的則是MAH全國推廣的落地細節。國家對MAH申請在審評審批方面是否會有鼓勵政策？持有人是否可以對生產過程進行分段委託生產？跨省監管的協調方和決策方應如何確定……這些都是MAH相關的研發企業、生產企業等最為關心的問題。

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突破：MAH申請首現科研人員主體

在2016年6月6日國務院辦公廳印發的《藥品上市許可持有人制度試點方案》中，最令人關注的重點之一即明確了科研人員可以成為藥品上市許可持有人的申請主體。

之所以受關注，是因為在原有制度下，科研人員往往只能通過技術轉讓或者隱名持股等方式獲得短期利益或隱名利益，而MAH制度的出現則被視為鼓勵科研人員通過委託生產將藥品迅速產業化，形成穩定的投資關係和較好的投資回報預期，從而極大調動研發機構和科研人員投身藥物研發創新的積極性。但一個尷尬的局面是，MAH制度施行相當長一段時間以來，都尚未出現研發人員個人為申請人或持有人的MAH申請。

但如今，這一局面已經被打破。在由上海市金山區人民政府、上海市食品藥品監督管理局、上海市科學技術委員會共同主辦，上海金山工業區管理委員會、漕涇鎮人民政府、葯明康德、上海合全葯業等共同承辦的「藥品上市許可持有人制度高峰論壇」上，CFDA葯化註冊司副司長楊勝透露，目前已經有一例以科研人員身份作為藥品上市許可持有人的申請案例。「但比較遺憾的是，在申報過程中這個科研人員感覺到自己能力有限，因此現在可能要打退堂鼓。」

實際上，這種現象反映出來的也是一個客觀存在的問題，即由個人來作為藥品上市許可持有人是否妥當？按照當前的MAH試點方案，科研人員同藥品生產企業、研發機構等一樣，都可以作為藥品上市許可持有人的申請主體，然而試點方案也明確規定，申請主體應當對藥品全生命周期進行管理和承擔全部責任，包括從研發上市到使用和持續研究，甚至一直延續至藥品退出市場階段，對於任何一個個人來說，這都是一個不易完成的重任。因此「由個人來當持有人確實值得商榷。」楊勝表示。

但從整體來看，一年半的試點時間已過，MAH改革也已經取得了顯著的成績。「截至5月31日，根據試點方案申報受理的註冊申請共有381例。」楊勝介紹，其中江浙滬、廣東、山東、四川等六省市申報量較多，佔據了總申報量的92.7%。相比之下，京津冀以及福建等地申報則較少，只有28例申請。

上海則是其中MAH試點最為突出的地區之一。「目前上海有16家申請單位，18家受託企業，共計24個品種已經提交了申請資料。」上海市食葯監局副局長陳堯水介紹。而更為關鍵的是，其中9個品種是用於治療腫瘤、糖尿病的具有自主知識產權的全球性1.1類新葯，一旦成功獲批上市，便意味著十分可觀的市場份額，以和記黃埔的呋喹替尼為例，其目前已通過三期臨床試驗，很快就將進入申請NDA的實質階段，而上市之後就是高達20億元左右的市場份額。

根據《藥品上市許可持有人制度試點方案》，提交MAH申請需先提交藥物臨床試驗申請獲藥品上市申請，申請人取得藥品上市許可及藥品批准文號方可成為藥品上市許可持有人。從目前的申報情況來看，MAH的申報目前仍然是以臨床申請為主，共計為171例，佔比達45%。而從申請主體來看，則是生產企業最多，佔比為63%，研發機構次之為142個，佔比為37%。楊勝表示，相較於過去而言，研發機構申請佔比已經大大增加，換句話說，過去這142個研發機構由於不具備生產能力，所以很多品種不得已就被賣掉了。而在MAH制度的支撐之下，研發機構可以將生產環節進行委託並成為產品的持有人，因此便有動力繼續將產品開發下去。

而這一趨勢在上海體現的則更為明顯。陳堯水透露，上海已有的16家申請單位之中，研發單位便有12個，佔比高達75%，這也同上海研發機構集聚關係頗為密切。既有華領醫藥等重點在於研發、生產進行外包這樣的公司，也有合全葯業等專業作為CMO機構為研發平台提供生產外包服務的公司。

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落地：生產企業也外包

「對於受託企業來講，MAH制度推廣之後會有一類企業得到發展，就是CMO。」論壇開始不久，楊勝便拋出這樣一個觀點。

而從MAH制度的試行來看，這一結論也確實成立。一個有意思的現象是，不僅僅是研發機構會選擇委託CMO進行生產，即便是在生產企業中，也有10%左右是委託生產。這與當下諸多醫藥企業不斷戰略轉型有關。例如一些傳統的化葯生產企業計劃向大分子葯、單抗藥進軍，或是傳統的中藥企業開始做化學藥品，通過委託有生產能力的企業來生產就無需再新建生產線，從而減免大量成本。

事實上這也是MAH制度推行的最重要意義之一，即減少重複建設，使研發機構和科研人員充分利用現有的過剩產能。葯明康德的全資子公司合全葯業或許在此方面更具有代表性。成立於2003年的合全葯業最初定位即是CMO。合全葯業首席執行官陳明章博士透露，到目前為止合全葯業正在給全球市場做超過40個三期臨床和商業化項目，並且全球市場幾個重磅項目如強生和Abbvie的ibrutinib以及今年剛剛批准的Tesaro的抗癌藥都是在合全葯業生產出來的。也得益於過往豐富的CMO經驗，在上海首批12個MAH試點藥物中，合全葯業作為受託企業便承擔了其中的三個項目。

而對於一些研髮型企業，MAH制度的出台往往具備更強的現實意義。以華領醫藥為例，在其用於治療2型糖尿病的GKA葡萄糖激酶激活劑HMS5552研發過程之中，CEO陳力最大的擔心便是上市這段時間三期臨床用藥在哪做？「在沒有完成二期臨床之前，要投2個億去建生產廠是不太可能的，但如果做完二期之後再啟動做這件事情，那肯定要耽誤兩三年時間。」而華領所做的全球原創藥物還要面對與輝瑞、禮來等美國幾家公司的時間賽跑，恰在此時MAH制度的出現極大的解決了華領的這一難題，華領醫藥目前也順利獲得藥品上市許可持有人資格。

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助推：上海試行為MAH提供保險補貼

試點成果已經初步顯現了，我們離全國推廣MAH制度還有多遠？這是在論壇中一位與會嘉賓的問題，也是業界對於MAH制度的殷切期盼。

楊勝在論壇中的演講則給人以期待。「總局也在考慮，首先是在有條件的省全面推行持有人制度，第二步我們會把情況向全國人大進行報告，如果我們的經驗與得到的制度性結果得到了全國人大與社會各界的認可，我們可能會提前啟動修法程序，讓改革紅利儘快惠及每一個創新的企業。」

政策方向已經明確，但不能忽視的一點是，MAH制度的全國推行也需要以試點地區的不斷探索為基礎，上海則是率先在實施層面明確細則的省份，甚至在全國率先推出了「風險救濟制度」。具體來說，上海的做法是由張江管委會出資5000萬元委託第三方對企業購買的保險進行運營管理，明確對註冊在張江高科技園區核心區內的持有人和受託生產企業提供先行風險理賠，也就是風險救濟基金保障。同時還組織了具有國際生物醫藥領域保險經驗的安達保險，根據中國的實際情況研究了商業責任方案，提供了三個險種。而據了解，目前包括太平洋保險和平安保險等也陸續推出了相應的責任險。

陳堯水透露，截至2017年5月，上海張江生物醫藥基地有限公司已經完成了今年第一批試點企業保費補貼申請受理工作，共受理華領醫藥、再鼎醫藥、和記黃埔、海和生物等4家研發企業提交的保費補貼申請材料，購買保險產生總費用共計160餘萬元，其中符合補貼條件的保險費用共計約140萬元，根據此前制定的《操作細則》，擬補貼總額約70萬元。

而類似的地方關於MAH的大力支持也並非僅張江一處，地處上海西南的金山區也正以藥品上市許可持有人制度試點為契機，加快發展委託合同研究、委託合同生產等。金山目前總規劃面積120萬平方米的生物醫藥產業基地目前也已初步形成了涵蓋原料葯、生物製劑、醫藥中間體、藥用輔料等產業鏈以及委託合同製造、第三方診斷研究等新業態，產業規模近百億。

與此同時，更多的落地細則還有待明確。例如跨省委託監管具體應如何操作？仍以上海為例，從品種委託生產來看，除自行生產與委託本市企業生產企業之外，還有約35%的選擇委託外省生產企業進行，由於屬地不同，管理難度與管理許可權也都較為複雜，甚至於未來是否會出現委託境外生產企業進行生產的情況，也都應該在考慮範圍之內。

也有企業關係是否可以考慮上市許可持有人對生產過程進行分段委託生產，楊勝則表示還是應當具體產品具體分析。一般來說，分段委託不會出現在化葯領域，而對於原料葯，如果出於商業秘密則有可能會出現此種情況，但從目前的審評審批來看能否分段確有爭論。而至於生物製品，由於我國對生物製品監管相對偏嚴，因此反對聲音大於贊同聲音。「但如果有充分理由，也可以和我們來探討。」

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