《Nature》：輕鬆「絕殺」困擾1.5億人的泌尿系統感染！這個方法妙啊｜科學大發現

記得上學的時候，很多人都調侃校醫院有種萬能葯，那就是消炎藥。

誕生於第二次世界大戰期間的抗生素，曾經拯救過上億人的生命，可如今，幾乎對所有抗生素都具有耐藥性的超級細菌越來越多地出現。抗生素的濫用，已經使得人們對一些原本常見的感染變得無葯可醫。

人類面臨著越來越嚴重的抗生素耐藥性危機，尋找對付感染新方法也更加重要和緊迫。最能說明這種情況的例子，莫過於泌尿系統感染（也叫尿路感染，UTIs），每年困擾著全球1.5億人，抗生素治療後仍有30-50%的患者複發[1]。其對日常生活造成的影響想必很多人都深有體會，且深惡痛絕！由於特殊的生理結構，女性同胞更加深受其擾，當然也困擾著一些不太注意衛生的男同志。

對於科學家們來說，癌症要攻克，尿頻、尿急、尿痛這種小病也得研究！

近日，華盛頓大學醫學院分子微生物學教授Scott J. Hultgren博士團隊就取得了重大成果。研究人員找到一種不屬於抗生素的分子藥物甘露糖苷，口服後能夠完全清除膀胱內的致病菌，並將腸道中尿道致病性大腸桿菌的數量降低100倍。研究同時證明了該藥物的治療不會打亂腸道菌群平衡，也不存在引發抗藥性的問題。這一重大研究成果於6月14日在頂級期刊《Nature》上發表[2]。

華盛頓大學醫學院分子微生物學教授，婦女傳染病研究中心主任Scott J. Hultgren博士

尿路感染主要是由細菌感染引起的尿道、膀胱、輸尿管、腎盂粘膜或腎間質的炎症，是泌尿內科最常見的疾病。絕大部分的門診病人和一半左右的住院病人，其病原菌是大腸桿菌[3]。

等等，大腸桿菌不是應該待在腸道里嗎？怎麼會成為尿路感染最主要罪魁禍首？

起初人們嘗試著對此進行解釋，大腸桿菌作為人和動物腸道中的正常棲居菌，當隨著糞便排出時，就有機會傳播到尿道口和陰道口，並隨後侵染泌尿道內部，造成嚴重的感染[4]。

吸附於膀胱內壁的大腸桿菌（黃色）

然而這個解釋說服力並不強，為什麼偏偏是大腸桿菌？後來隨著科學家們對致病性大腸桿菌的研究，人們才找到了尿道感染髮病的真正原因。

如果按照菌體抗原的不同將大腸桿菌分類，可以分出為150多型，這其中有16種大腸桿菌是致病性的。從某種意義上來說，大腸桿菌能否導致機體發病，取決於菌體表面的菌毛粘附素（細菌表面存在的一些特殊結構和相關蛋白質，具有使細菌粘附到宿主靶細胞的作用）。菌毛粘附素又分很多類型，其中Ⅰ型菌毛粘附素FimH蛋白，能夠專門粘附存在於膀胱表面的甘露糖[5]。

致病性大腸桿菌菌毛粘附素FimH蛋白能夠結合宿主細胞表面受體如CD48、TLR4或甘露糖

怪不得生活在腸道中的大腸桿菌能引起這麼嚴重的泌尿道感染，原來都是FimH蛋白和甘露糖「狼狽為奸」惹的禍，這類大腸桿菌因此也被專門稱為尿道致病性大腸桿菌（UPEC）。

假設能夠設計一種分子，使其既能更加緊密吸附菌毛粘附素FimH蛋白，又不會附著於膀胱表面，這樣只需等待尿液的正常排泄，就能將病患處的尿道致病性大腸桿菌排出體外，甚至還能將腸道「窩巢」中的尿道致病性大腸桿菌隨著糞便一起清除，以絕後患！

這簡直是個完美的思路！而且Hultgren和同事一起，通過對甘露糖進行化學修飾，得到一種能夠符合思路要求的甘露糖苷分子，其對粘附素FimH的親和力比天然甘露糖高出100000倍！

為了驗證效果，研究人員用尿道致病性大腸桿菌感染小鼠的腸道和膀胱，然後給予小鼠口服甘露糖苷藥物治療。結果顯示，小鼠口服甘露糖苷後8個小時，體內藥物一直維持較高的含量，當連續三次口服治療後，與對照組想比，小鼠腸道中尿道致病性大腸桿菌數量降低近百倍，膀胱中的致病菌則幾乎全部消失！而且在終止藥物治療後，小鼠體內的尿道致病性大腸桿菌總數仍保持持續降低。

甘露糖苷治療的小鼠糞便、盲腸和結腸中UPEC的數量對比

研究論文的第一作者Caitlin N. Spaulding表示[6]，「雖然我們並沒有完全消除這種腸道細菌，但減少腸道中致病細菌的數量意味著進入尿道引起感染的可能性就降低了。」這樣的實驗結果著實令人興奮，甘露糖苷不僅能把病治好，而且完全不涉及細菌抗藥性的問題。

但是，還有一個無法逃避的問題需要進一步確認，甘露糖苷會不會打破腸道菌群的平衡？如果是的話，那這種治療就顯得得不償失了，畢竟腸道微生物對人體健康的重要性，要遠大於泌尿系統感染的改善治療。

理論上，甘露糖苷對於菌毛粘附素的吸附，肯定不只影響尿道致病性大腸桿菌，也有可能導致腸道中具有相同類型菌毛的其它細菌被清除。這也是廣譜抗生素治療的弊端之一。

於是研究人員又測量了甘露糖苷治療後腸道微生物的整體變化情況。他們發現甘露糖苷的治療除了泌尿道感染致病菌之外，幾乎沒有對其它腸道菌群造成明顯的影響。這與用抗生素治療後觀察到的許多腸道微生物物種丰度變化形成鮮明對比。

和生命息息相關的腸道微生物

研究人員形象地將這種治療方法稱之為「分子手術刀」，能夠有效、精準地清除致病菌，同時保持其餘微生物群落的完整性。

當然，這項研究目前還只是在小鼠模型中進行，至於這種治療方法在人體中效果如何，還需要等待下一步的研究。

不過，Hultgren等人已經成立了一家名為Fimbrion Therapeutics的公司[7]，口號就是「發展傳統抗生素的強大替代品」，專門開發甘露糖苷和相關藥物，而且他們正在努力尋找有希望的臨床試驗候選藥物。

科學家創業，如果能儘快把高質量的創新成果轉化為現實生產力，也是一件造福人類的好事！正如Hultgren所說[8]，「我們研究的最終目標，是幫助患者處理並預防複發性尿路感染的常見問題，也是幫助解決全球抗生素耐藥性危機。」

參考資料：

[1] Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden[J]. Infectious disease clinics of North America, 2014, 28(1): 1-13.

[2] Spaulding C N, Klein R D, Ruer S, et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist[J]. Nature, 2017.

[3] Flores-Mireles A L, Walker J N, Caparon M, et al. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options[J]. Nature reviews microbiology, 2015, 13(5): 269-284.

[4] Yamamoto S, Tsukamoto T, Terai A, et al. Genetic evidence supporting the fecal-perineal-urethral hypothesis in cystitis caused by Escherichia coli[J]. The Journal of urology, 1997, 157(3): 1127-1129.

[5] Wurpel D J, Beatson S A, Totsika M, et al. Chaperone-usher fimbriae of Escherichia coli[J]. PloS one, 2013, 8(1): e52835.

[6] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170614134313.htm

[7]http://www.fimbrion.com/

[8]http://genetics.wustl.edu/2017/06/14/uti-treatment-reduces-e-coli-may-offer-alternative-to-antibiotics/

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