診斷指導治療，精準醫療改善肺癌疾病全程管理

根據基因檢測結果對患者分類，針對性地給予效果較好的靶向治療是肺癌精準醫療的發展趨勢。

來源丨醫學界腫瘤頻道

肺癌是全球醫學界的一大難題。每年全球有近159萬名患者因肺癌死亡，占所有癌症死亡的19%¹ 。據統計，在過去的30年中，中國的肺癌死亡率上升了465%，肺癌的發病率和死亡率均高居癌症首位。

隨著人類基因測序的發展、生物分析技術的進步以及大數據管理新工具的出現，精準醫療作為一種考慮人群基因、環境、生活方式和個體變異性的疾病早期發現與治療策略的新興方法，為肺癌診療管理帶來了巨大變革。

近日，在「第二屆海上檢驗醫師論壇」上，北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科副主任醫師卓明磊博士圍繞「精準診斷與肺癌的精準治療」進行了深入分享與探討，卓明磊博士指出：「精準診斷是精準治療的前提，以診斷指導治療，是提高肺癌疾病全程管理水平的關鍵。」

腫瘤標誌物聯合檢測 提升肺癌早期診斷率

面對肺癌居高不下的發病率與死亡率，早期診斷能顯著改善肺癌患者的5年生存率。研究顯示，IA期肺癌患者的5年生存率可達到66%，而IIIA期只有23%²。

一項由美國國家癌症研究所開展的大型隨機肺癌篩查研究（NLST研究）顯示，對肺癌高危人群進行低劑量螺旋CT篩查能夠幫助患者早期發現腫瘤，從而明顯降低死亡率。

卓明磊博士指出：「有時候單從影像學上很難下結論，如果螺旋CT篩查結合腫瘤標誌物檢測，互為補足，早期肺癌的識別率能夠突破90%³。」

肺癌相關的血清腫瘤標誌物主要包括神經特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）等。

一項前瞻性研究顯示，多種腫瘤標誌物聯合檢測能夠顯著提高肺癌診斷的敏感性，對於直徑1-3厘米的結節，聯合檢測的敏感性高達71.1%⁴。

ProGRP檢測助力小細胞肺癌全程管理

除了早期診斷，腫瘤標誌物檢測在肺癌診療的多個環節都也顯示出了重要的臨床價值。《中國原發性肺癌診療規範（2015年版）》首次規範了腫瘤標誌物在肺癌診療流程中的應用，尤其強調了兩個環節：

一是在患者確診和進行肺癌腫瘤分期時，腫瘤標誌物檢測有助於臨床醫生判斷該患者適合手術為主還是化療為主的綜合治療；

二是在後期隨訪中，腫瘤標誌物檢測可以提示患者是否出現腫瘤複發或轉移⁵ 。

一項最新的薈萃分析表明，ProGRP是輔助診斷小細胞肺癌（SCLC）的良好指標，匯總敏感性和特異性分別為75.4%和94.5%⁶，匯總ROC曲線下面積為0.910⁷，具有較高的診斷準確性。

此外，一項由4個國家、5個中心聯合開展的「Elecsys ProGRP國際多中心評估研究」一期結果也已證實ProGRP對於SCLC鑒別診斷具有重要價值⁸。二期研究最新數據顯示，ProGRP水平還可作為SCLC患者化療過程中監測疾病進展的有效指標，幫助臨床醫生判斷SCLC患者的疾病狀態。

未出現疾病進展的患者ProGRP水平在化療第一周期後下降明顯，提示化療第一周期後的ProGRP水平可幫助排除疾病進展（基線ProGRP >100pg/ml的患者）。連續監測兩個化療周期的ProGRP變化值還可進一步增強預測價值，AUC 高達91.5%。將ProGRP水平下降60%作為截斷值時，判斷患者第二周期後出現疾病進展的敏感性可達93.8%。如果患者化療第一周期後ProGRP下降超過25%，且第二化療周期後ProGRP保持穩定或出現任意下降，經CT證實的患者疾病進展的可能性幾乎為0⁹。

該研究採用羅氏診斷Elecsys^?ProGRP檢測，其抗體設計採用針對ProGRP第48-52個氨基酸和第57-61個氨基酸的單克隆抗體，避開了凝血酶切位點，進而實現了可以同時滿足血清和血漿樣本進行檢測。

卓明磊博士表示：「研究結果意味著以後我們判斷SCLC患者的療效有可能不再單純依賴於大型的CT儀器檢查，通過監測ProGRP水平就可以幫助判斷部分患者的療效，既節約了醫療成本，也能降低反覆進行CT檢查給患者身體帶來的副作用。在SCLC患者的全程管理中，ProGRP檢測是一個非常重要的工具。」

肺癌基因分型是實現精準醫療的關鍵

近年來，臨床已經發現了一系列肺癌的驅動基因，包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突變等。如果患者攜帶這些突變基因，那麼他們就很有可能從靶向藥物的治療中獲益。

肺癌精準醫療是精確診斷與靶向治療的結合。研究證實，基因指導下的精準醫療可有效延長肺癌患者的生存時間：在伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長，多重基因組檢測有助於臨床醫生選擇適當的患者進行靶向治療和臨床研究¹⁰。

以表皮生長因子受體（EGFR）為例，當EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，即發生T790M突變，是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐葯的主要原因¹¹，如果在適當的時候對患者進行T790M突變檢測，可用於指導下一步的治療方案選擇。

作為率先獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的EGFR基因突變檢測，羅氏診斷cobas^?EGFR基因突變檢測是多個國際大型臨床研究中使用的伴隨診斷試劑。

此外，採用二代測序檢測血液中游離的循環腫瘤DNA（ctDNA）可用於監測非小細胞肺癌（NSCLC）的病程和判斷預後。數據顯示，治療前以及治療6周後 ctDNA檢測結果為陰性的NSCLC患者生存期較長，證實ctDNA是NSCLC治療的預測基因¹²。

卓明磊博士指出：「精準醫療可滿足為患者量身定製治療途徑的醫學需求，通過多種檢驗手段進行基因分型從而指導臨床治療。我們可能看到很多患者具有相同體征，或者都確診為肺癌，但他們可能攜帶有不同的基因突變或變異。根據他們的基因檢測結果對這些患者進行不同的分類，針對性地給予效果較好的靶向治療是肺癌精準醫療的發展趨勢。相信未來肺癌將逐漸成為臨床可控的慢性疾病。」

參考文獻：

¹ GLOBOCAN 2012

² J ThoracOncol. 2009 Jul;4(7):792-801

³ Jiangxi Medicine . 2015, 5: 384-387

⁴ Molina R, etal. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Feb 15;193(4):427-37.

⁵ Chin J Oncol,January 2015, Vol. 37, No. 1, Cancer, Vol.121, Sept.1, 2015, 3165-3181

⁶ Lv ShP, et al.Asian Pac J Cancer Prev. 2017 ;18(2):391-397

⁷Lv ShP, et al.Asian Pac J Cancer Prev. 2017 ;18(2):391-397.

⁸Korse CM, et al. Clin Chim Acta2015;438:388-395.

⁹Muley T, etal. JTO, 2017,12(1) : S407 - S408.

¹⁰ JohnsonBE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.

¹¹ Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al.2012 ASCO.

¹² Pécuchet N, et al. PLoSMed. 2016 Dec 27;13(12):e1002199.

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