鮑慧錚教授：PET/CT檢測可指導霍奇金淋巴瘤治療的臨床決策

編者按

2017年第22屆歐洲血液年會（EHA）於6月22至25日在西班牙-馬德里盛大召開，來自世界各地的血液學領域專家雲集於此。當地時間6月23日在霍奇金淋巴瘤組的研討會上，德國霍奇金研究組（GHSG）Peter Borchmann團隊呈現了通過FDG-PET/CT檢測代謝反應如何調整晚期HL患者後期的化療強度，從而獲得更好的生存結局的報道（大會摘要號：S150）。本刊特邀請吉林省腫瘤醫院淋巴血液科鮑慧錚主任對此項研究進行點評。

研究概述

該研究是一項回顧性隨機對照試驗，納入了2008年5月至2014年7月新診斷的晚期HL患者，年齡18-60歲。該試驗以eBEACOPP（升級版BEACOPP）化療方案周期數為分組依據，經eBEACOPP方案化療2周期後行PET/CT評價療效，PET/CT陰性患者被隨機分配到標準組（共接受8或6個周期的eBEACOPP方案）或實驗組（共接受4個周期eBEACOPP方案化療）。以無進展生存期（PFS）為主要研究終點，同時觀察化療相關毒性。

在招募的2101名患者中，1005名PET/CT陰性的患者被隨機分配到標準組（504名）、實驗組（501名），中位隨訪55個月。實驗組5年PFS為90.8％，標準組PFS為92.2％。在標準組中，至少95％的患者發生了一次 3-4級急性血液毒性，而實驗組為90％，其中標準組75例（15％）發生嚴重感染，而實驗組則為40例（8％）嚴重感染。急性嚴重器官毒性發生率分別為，標準組91例（18％）和實驗組38例（8％）。標準組死亡25例（5％），實驗組死亡9例（2％），其中最常見的死亡原因為合并第二腫瘤，分別為實驗組11例和標準組1例。實驗組無1例患者死於化療相關毒性。5年總體生存率（OS）為標準組95.4％、實驗組為97.7%。

研究表明，2周期eBEACOPP方案化療後PET/CT評估陰性的晚期HL患者，接受共6-8周期eBEACOPP方案與減少到4個周期eBEACOPP方案對比，有效性無差異。且4周期方案患者耐受性增加，OS有所提高。因此建議在晚期HL患者中行2周期eBEACOPP方案後，由PET/CT陰性確定是否降低整體治療強度。

專家點評

1. PET/CT與淋巴瘤

大多數侵襲性淋巴瘤的特徵在於上調的糖酵解活性，可通過F-18 FDG-PET / CT進行監測。由於FDG-PET / CT結合功能和形態信息，優於CT和FDG/PET作為單獨的成像方式。早在2007年國際淋巴瘤影像小組即將PET納入淋巴瘤國際工作組的療效修訂標準中。NCCN指南也已將PET/CT檢查列入DLBCL和HL等基本檢查項目中。目前研究表明，PET / CT顯像較傳統的影像學方法具有更高靈敏度和特異性，在淋巴瘤診斷、分期、療效判斷和預後評估等方面具有優勢，有助於臨床合理的制定方案。

近期Mikhaeel NG發表於歐洲腫瘤學雜誌上的研究顯示，基線代謝腫瘤體積和PET / CT早期反應的組合改善了DLBCL中的無進展生存期預測，基線腫瘤代謝體積（BMTV）是DLBCL的重要預後因子。2017年第14屆國際淋巴瘤會議（ICML）報道了一項來自EORTC/LYSA/FIL的研究，會議提到對於霍奇金淋巴瘤，使用PET評估基線時的腫瘤負荷（Total Metabolic Tumor Volume, TMTV）可以很好的獨立預測預後。

未來PET/CT顯像的研究方向包括使用新的PET示蹤劑，如F-18氟胸苷（FLT），細胞增殖的替代生物標誌物和Ga-68 CXCR4，趨化因子受體成像生物標誌物以及創新的數字PET / CT和PET / MRI技術。

2. HL新葯研究

HL是少數可治癒的腫瘤之一，目前至少80% 的患者通過系統放化療可以治癒，但仍然有一些患者難治或複發，對複發難治性患者的標準治療通常採用大劑量化療和自體造血幹細胞移植，但化療及移植相關死亡率會增加。近年來，一些新葯研究給複發難治霍奇金淋巴瘤患者帶來了更多的治療選擇和新的治癒希望。

單克隆抗體

Brentuximab vedotin是CD30分子的單克隆抗體，攜帶細胞毒性化合物MMAE，當與HRS細胞表面CD30結合後通過內吞作用在細胞內釋放，造成微管破壞，細胞死亡，從而消滅腫瘤細胞。2015年來自Fedel R等人的一項II期多中心研究中顯示，102 例自體移植後複發或難治性HL 患者，接受單葯brentuximabvedotin 治療後，總反應率達75%。目前美國FDA批准用於自體幹細胞移植後複發及移植後具有進展風險患者的鞏固治療，也適用於挽方案治療後複發不適合行高劑量化療聯合自體幹細胞移植患者。

程序性死亡蛋白1（PD1）抑制劑

Nivolumab和Pembrolizumab是PD1的抑制劑，通過封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體，重新激活HRS細胞上序性死亡受體-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T細胞，從而起到殺滅腫瘤細胞的作用。一項Ⅱ期臨床研究用nivolumab治療BV（Brentuximab vedotin）和ASCT失敗後複發或進展的患者，結果顯示其ORR為66%，9%患者達到CR，58%患者達到PR，6個月的PFS率為77%。因此在2016年，美國FDA批准了該藥用於經BV和ASCT治療後複發進展的患者。關於Pembrolizumab在HL患者中的治療主要有KEYNOTE-013和Keynote 087研究：KEYNOTE-013研究中Pembrolizumab治療曾用過SGN35和造血幹細胞移植失敗的HL患者，截止2016年9月，總有效率65%，CR15%。Keynote 087研究中Pembrolizumab ，200 mg， Q3W ，治療複發難治的HL患者，共3組，ORR 69%, CR 22.4%。基於兩項研究成果，Pembrolizumab分別於2017年3月被美國FDA及2017年5月被歐盟委員會批准用於複發難治HL的患者。

組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）

研究表明，癌細胞中的組蛋白去乙醯化酶( HDAC) 過量表達造成的乙醯化失衡導致了腫瘤的發生，HDACi可以誘導腫瘤細胞生長停滯、分化和凋亡，從而起到抑制腫瘤生成的作用。有研究顯示，HDACi減少了霍奇金淋巴瘤趨化因子TARC的生成，目前的研究多集中在HDACi與其他藥物聯合來提高HL療效，減少相關毒副反應，結果值得期待。

CAR-T治療

眾所周知，霍奇金淋巴瘤的RS細胞表面不表達B細胞表面抗原CD19，且抗CD30的CAR-T細胞目前的臨床效果欠佳。目前研究表明：腫瘤抑制性微環境（TME）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在霍奇金淋巴瘤促進腫瘤生長及抑制抗腫瘤免疫反應中起主要作用。CD123能同時表達在RS細胞及TAM細胞表面，因此CAR-T123細胞能同時靶向RS細胞及TAM細胞，改善HL腫瘤微環境的免疫抑制，起到抗腫瘤作用。在第58屆ASH年會上，Marco Ruella教授的一項口頭報告表明CAR-T123能有效治療複發難治性霍奇金淋巴瘤。

其他治療

PD-L1單抗、淋巴細胞活化基因3（LAG-3）以及PI3Kδ和JAK-1抑制劑的聯合對複發難治HL患者治療仍然在研究中，希望得到好的研究成果。

3. 研究的現實意義及啟發性結論

在HL的一線化療中，目前普遍達成的共識是早期患者通常給予毒性較小的ABVD方案，晚期或存在不良預後因素的患者通常給予更多療程的ABVD方案或強度更大的BEACOPP。BEACOPP方案由於化療強度的增加，更易產生一些化療不良反應，如：永久性不孕不育、脊髓發育不良、誘發第二腫瘤的風險，其長期毒副作用不容忽視。另外由於HL大多發生於兒童和青年人群，治療相關的遠期毒性和第二原發腫瘤是影響患者遠期生存的主要原因。在2016 年公布的ECORTC20012研究中，比較了8周期ABVD和BEACOPP(4+4)方案在高危III或IV期霍奇金淋巴瘤患者的有效性和毒性。結果顯示BEACOPP(4+4)方案與ABVD相比，CR率一樣，OS未見到顯著提高。同年Peter Johnson在NEJM報道，在晚期霍奇金淋巴瘤患者中，BEACOPP方案與ABVD方案相比，可使患者的無進展生存率（PFS）更高，對二者進行直接比較的臨床試驗顯示其總生存率沒有顯著差異，原因可能是BEACOPP有更高的化療相關致死率和合并第二腫瘤風險。近年來許多研究致力於HL的個體化治療，如何在保證治療療效的同時降低治療相關併發症成為近年研究的熱點。

該研究一方面證實了中期PET/CT評估在對HL後續治療的指導意義，更為重要的是通過大樣本量證實在晚期HL患者中，2周期eBEACOPP方案PET/CT評估陰性患者再進行2周期eBEACOPP與再進行4-6周期eBEACOPP方案對比，在保證臨床療效的同時化療相關毒副反應顯著減少，具有重要現實意義，未來有可能是晚期HL患者的推薦方案，但是尚需要大綜前瞻性臨床研究加以確認。

專家簡介

鮑慧錚

現任吉林省腫瘤醫院淋巴血液科主任，主任醫師，博士，碩士研究生導師，吉林省衛計委拔尖創新人才。現任中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會第四屆委員會常委、CSCO中國淋巴瘤聯盟委員、中華醫學會腫瘤學分會第九屆委員會惡性淋巴瘤學組委員、中國老年學會老年腫瘤專業委員會淋巴血液分委會執行委員會委員、中國女醫師協會腫瘤專業委員會委員、吉林省醫師協會第二屆血液科醫師分會副主任委員、吉林省抗癌協會第一屆腫瘤精準醫學及藥物治療專業委員會委員，長春醫師協會第二屆理事會理事、吉林省健康巡講團巡講專家、健康吉林12320諮詢專家，吉林省殘疾軍人殘疾等級醫療衛生專家，《老年醫學》編委。先後在國際國內學術期刊發表論文20餘篇，其中有多篇進入國際檢索。主持及參與國家自然基金課題1項、省市級科研課題10餘項，獲得吉林省科技進步1等獎1項、3等獎1項。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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