2.2克顯微鏡發現大腦活動奧秘 將來還可用於皮膚美容

宇宙，浩瀚無垠，在數百億光年可觀測的空間里閃爍著上萬億個星系。人類1400克的大腦, 其實也如同一個小小的宇宙，它包含百億數量級的神經元和百萬億數量級的神經突觸。正是其結構和功能上極其複雜而精密的連接，源源不斷湧現著我們意識和思想。多少年來，人類渴望洞察大腦的奧秘，但一直苦於沒有便捷、精確、高效的觀測工具。

科研人員正開展實驗

科研人員正在工作

微型雙光子熒光顯微鏡與手指的大小對比

前不久，北京大學多個院系研究所聯合軍事醫學科學院組成跨學科團隊，歷時三年成功研製出新一代高速高分辨微型化雙光子熒光顯微鏡，它的重量僅2.2克，成像質量遠超美國腦科學團隊研發的微型化寬場顯微鏡。腦科學研究有了新的利器。

學者當工匠研製科研「利器」

北大分子醫學研究所教授陳良怡是研發團隊的核心成員之一。他告訴記者，他們研發這套顯微鏡其實有些「不務正業」。團隊的學術帶頭人、中國科學院院士程和平主要從事心血管疾病基礎機制的研究，陳良怡從事的是胰島素釋放機制的研究。

那為何學者最後當起了尖端設備的「工匠」呢？陳良怡指了指身邊實驗桌上的一架顯微鏡，「這是一架看實驗切片的普通顯微鏡，需要雙手用力才能搬走。而做生命科學研究的高端雙光子顯微鏡，體積、重量是它的十幾倍。」陳良怡說，他們在研究中深感不便，「生物學實驗，經常要用顯微鏡來觀察活蹦亂跳的小動物，幾十上百斤的設備，靈活性太差了。」當然，無法迴避的還有價格，一台穿透能力強、顯像清晰的高端雙光子顯微鏡，價格高達三四百萬人民幣。

「為什麼我們不自己來研發一套高解析度的雙光子熒光顯微鏡？」程和平提出了建議。北大的王愛民教授是光纖激光器的頂級專家，謝曉亮教授和孫育傑教授帶領著一支生物動態光學成像的優秀團隊，「北大人才濟濟，我覺得只要大家聯合起來，肯定能做出來。」

2012年，國家發布了「重大儀器裝備研發專項」。這支由多學科專家組成的團隊歷經兩次申報，終於在2014年獲批。「雖然是外行，但我們的研發起點定的很高，要做超高時空分辨，同時又是微型化的雙光子顯微成像系統。」陳良怡說。

每次出國都會擠出時間拜師

很多人聽到雙光子顯微鏡會覺得陌生，通常大家看到的光學顯微鏡都採用了基本的光學反射成像——打出一束光源，照射在觀察物體的表面，然後反射穿過透鏡，被人眼捕獲。雙光子顯微鏡的「威力」在於它能夠在10萬億分之一秒的時間內發出兩束激光，幾乎同時到達一個熒光分子讓它吸收能量進入到激發的狀態，從而發出熒光。雙光子顯微成像深度更深，又有三維層切能力，可以得到深處的立體影像。「雙光子顯微鏡和普通顯微鏡相比，就像高端單反相機與普通傻瓜相機的差別，可以看得更快、更清楚。」

目標定的高，姿態放得低。確立了研發目標後，他們第一件事就是搜索了全世界雙光子熒光顯微鏡研發實力最強的10個實驗室，逐一發電子郵件，希望能前往拜訪學習交流。每一次出國參加國際會議，他們都擠出時間，四處拜師，「我們發現美國的科學家團隊比較開放，願意分享他們的研究成果；而歐洲的科學家團隊則相對偏向保守。」

在國內，各項研究攻關也在加班加點，團隊里的研究生在項目的研發中起到了關鍵作用。比如宗偉健博士仔細調研閱讀了所有的相關文獻，多次嘗試不同的光學設計，優化整體微型化顯微鏡的性能，對於最後超越國際競爭對手起到關鍵作用；吳潤龍博士負責編寫控制電路的軟體設計；李明立博士則扮演「飼養員」的角色——訓練用於測試鏡頭的小鼠，開展測試並整理結果數據。在實驗室里，安放著不少沙發、行軍床，「累了，就直接在這休息，醒來繼續干。」一位博士生告訴記者。

研發微型雙光子熒光顯微鏡，發射激光長波的柔性光子晶體光纖非常關鍵，國內沒有成熟的產品，他們就去國外四處尋找、定製。在王愛民的努力下，團隊終於找到了合格的產品。令團隊欣喜的是，經過努力，宗偉健博士在國內也找到了高品質的顯微鏡鏡頭生產商，「主流的德國產品，觀察深度200微米，視野場是130微米乘以130微米。我們找到的國內產品，深度可達380微米，視野場達180微米乘以180微米，看得更寬、更深。」陳良怡說，這讓他們愈發感受到「中國製造」、「中國創造」的巨大進步。

將來還可用於皮膚美容

從2014年開始全面研發，到2016年10月獲得成熟的顯微鏡樣品和論文，團隊三年里付出了無數個攻堅克難的日夜，共有來自北大、北航、中科院、軍事醫學科學院等多個院系所的20多位研究人員、40多位研究生參與其中。每周六，大家從各自單位聚集到分子醫學研究所，充分交流、集思廣益，頭腦風暴。

在實驗室，記者見到了這枚微型顯微鏡的樣品。裝在透明袋中的它可以輕鬆放在指尖肚上，「體積不到1立方厘米，重2.2克。」陳良怡說，別看它小，功能可十分強大，顯微鏡的橫向解析度達到0.65微米，成像質量可以跟商品化大型台式雙光子熒光顯微鏡媲美，遠優於目前領域內主導的、美國腦科學計劃核心團隊所研發的微型化寬場顯微鏡。此外顯微鏡的成像速度可達每秒40幀，「我們看的普通電影是每秒24幀，這意味著顯微鏡下的畫面比電影還要流暢。」陳良怡說。

實驗中，顯微鏡成功獲取了小鼠在自由行為過程中大腦神經元和神經突觸活動清晰、穩定的圖像。在視頻中，實驗的小鼠分別被吊起來、放在高台上、與其他小鼠群居，它的頭部就佩戴了這枚微小的顯微鏡。傳回的影像顯示，不同狀態，小鼠神經活動的區域各不相同，當它被吊起來時，由於特別緊張，小鼠的某一段神經元和神經突觸高度活躍。利用這樣的顯微鏡，將來還可以研究小鼠進行學習和記憶時神經突觸的形狀和功能發生的變化。

雙光子熒光微型顯微鏡可用於在動物覓食、哺乳、打鬥、嬉戲、睡眠等自然行為條件下，長時間觀察神經突觸、神經元、神經網路、遠程連接的腦區等多尺度、多層次動態變化。陳良怡說，這種顯微鏡將來還有望在臨床上幫助進一步了解人類大腦活動的變化，小尺寸、高精度的顯微鏡可以幫助醫生在腦部外科手術過程中實時觀察腦神經的活動。

他們正在研發的小型激光器，體積由傳統的電腦伺服器大小縮小到了如一本現代漢語詞典。所有設備加在一起，一台醫院護士用的手推車就能輕鬆推走，非常方便。微型雙光子熒光顯微鏡的鏡頭直徑只有2.3毫米，將來可以做成針尖式的內窺鏡，進入人體，動態精準掌握腫瘤細胞與正常細胞的邊界層，開展精準治療。

來源：北京晚報 記者 張航 文並攝

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