「科學界的搖滾巨星」｜他有一個夢想：根除老年痴呆症

「I hope I』m one thing worth not forgetting. Tell me that you』ll never let me go. When I can』t find the words that I』m trying to speak, when I don』t know the face in the mirror I see, when I feel I』m forgotten and lost in this world, won』t you please remember me? 」

這是《Remember Me》歌曲中的歌詞，一首由美國知名歌手Chris Mann和著名科學家Rudolph Tanzi共同創作的歌曲，旨在提高民眾對阿爾茲海默症（AD）的認知。

Rudolph Tanzi，哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院（MGH）遺傳和老年化研究部門主任、神經學副主席，致力於研究阿爾茲海默症30餘年，發現首個阿爾茲海默症致病基因，與哈佛醫學院神經學教授Rose F. Kennedy團隊共同發現3種早髮型家族性阿爾茲海默症。Tanzi相信：「到2025年，我們將有一個切實可行的計劃，用於根除阿爾茲海默症。」

Rudolph Tanzi

近期，Tanzi與加州大學聖地亞哥分校（UCSD）、美國國家衛生研究院（NIH）的Steve Wagner團隊合作開發了一款新藥物——γ分泌酶調節劑（GSM），有望改變阿爾茲海默症預防新範式。GSM作用於γ分泌酶，一種參與阿爾茲海默症致病蛋白β-澱粉樣蛋白（Aβ）生成的關鍵酶。

Tanzi表示，GSM可在痴呆癥狀之前服用，能夠很好地預防疾病的發生。他預計，這一款被寄予厚望的製劑將於2017年年底開展安全性試驗。

Rudolph Tanzi：科學界的搖滾巨星

GQ雜誌將Tanzi比喻成「科學界的搖滾巨星」。 畢竟，這位神經遺傳學家曾參與美國傳奇搖滾樂隊Aerosmith最後一張專輯的演奏，與樂隊靈魂人物、吉他手Joe Perry關係親密。放棄對音樂的痴迷，Tanzi在阿爾茲海默症這一無聲戰場建樹斐然。

Rudolph Tanzi自1980年代初就開始研究神經類疾病。1987年、1995年，他所在的團隊曾率先發現3種家族性早髮型阿爾茲海默症。隨後，他又先後首次鑒定出於亨廷頓病、Wilson疾病相關的致病基因。

Rudolph Tanzi是「阿爾茲海默症基因計劃」的領導者，獲獎無數，包括阿爾茲海默症研究領域的兩大最高榮譽：Metropolitan Life Award和Potamkin獎。他發表超500篇學術論文，並作為合著者出版過暢銷書籍：《失竊的靈魂》（解析中老年痴呆症的致病基因秘密）、《Super Braina》和《Super Genes》。2015年，Tanzi入圍時代周刊的「100位全球最具影響力人物」名單。

Tanzi希望，到2025年，醫生能夠像治療心臟病一樣，拯救老年痴呆症患者的生命。

阿爾茲海默：不可放棄的疼痛

阿爾茲海默症一種最為常見的神經系統退行性疾病，已經成為威脅老年人健康和生命的主要原因。AD患者最典型的癥狀包括智力下降、記憶減弱和語言退化等。據阿爾茲海默症協會統計，全球共有近5000萬例阿爾茲海默症患者，預計到2050年，病患數量將上漲至13,500萬例。

「現有的藥物僅僅是暫時緩解病症，並不能阻止、減緩病情的惡化，更談不上逆轉和治癒。」 Tanzi在一次TED演講中表示。

目前，人類的預期壽命達到80歲，但是時間的延長並不意味著健康的延伸，特別是大腦的健康。Tanzi認為，阿爾茲海默症引發的不僅僅是健康問題，還有經濟危機。按照這個速度發展，它很有可能讓我們的醫療體系崩潰。

Tanzi與Chris Mann創作的歌曲《Remember Me》，在Facebook和YouTube點擊量很高。Mann的祖母正是因為AD疾病去世。他們希望，藉助這一形式提高公眾對阿爾茲海默症的認知度，讓大家知道它的可怕，從而儘快尋找解決它的方法。

培養皿中的阿爾茲海默症：Aβ是元兇

多年的研究表明，AD主要的病例特徵包括：老年斑、神經元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質是β-澱粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。但是，老年斑、神經纏結到底哪個才是AD真正的罪魁禍首？這一直是AD領域熱門的爭議之處。

Tanzi和Doo Yeon Kim博士在實驗室基於AD致病基因構建了一個三維的大腦類器官，並將其稱為「培養皿中的阿爾茲海默症」。

他們以幹細胞為材料，誘導生成人類神經細胞。隨後，他們將神經細胞放置於模仿人類大腦的凝膠中，從而在培養皿中構建三維的阿爾茲海默症病理模型，便於研究團隊能夠實時監測大腦變化，包括老年斑、神經纏結、炎症等等。

這一模型解決了幾十年的爭論：先形成老年斑，隨後引發神經元纖維纏結，導致神經細胞死亡。「所有的數據表明，如果控制澱粉樣蛋白水平，我們就能夠阻止AD病情發展。」 Tanzi表示。

藉助這一系統，Tanzi團隊開發了GSM藥物。當Tanzi團隊以GSM藥物終結澱粉樣蛋白分泌後，他們發現神經纏結也不會出現。，這意味著，他們首次找到明確的證據，證實澱粉樣蛋白會引發神經纏結。

預防比治療更重要

「遺憾的是，幾乎所有針對老年斑的臨床試驗都失敗了。大腦成像顯示，澱粉樣蛋白的形成比老年痴呆癥狀出現提前了10-20年。所以，在患者出現癥狀之後，使用藥物阻止蛋白累積已經太晚。」 Tanzi解釋道。

Tanzi認為，我們對待阿爾茲海默症不同於心臟病、癌症，我們不會提前篩查，並做出應對。但是，事實卻提醒我們需要在癥狀出現的前10年，甚至是20年，就應該採取策略阻止澱粉樣蛋白的累積。

如何預測未來發生阿爾茲海默的風險？Tanzi認為可以藉助大腦成像和生物標記物完成，類似於醫生針對心臟病進行膽固醇檢測一樣。他希望，在不久的將來，血液檢測能夠預測阿爾茲海默症。

GSM：靶向γ分泌酶

β-分泌酶和γ分泌酶是生成β-澱粉樣蛋白的關鍵蛋白。問題是，這兩類酶還參與其他生物學過程，所以如果簡單抑制其活性會影響大腦神經的正常生理功能，從而易產出不良反應。

GSM藥物巧妙的地方在於，它靶向γ分泌酶的同時不影響其正常功能。只有當γ分泌酶促成澱粉樣蛋白產生時，GSM會導致蛋白產物變短，從而促使產生的澱粉樣蛋白相對較安全，不易形成大腦病斑。

Tanzi和Wagner希望GSM能夠在年底開展安全試驗。如果一切順利的話，2018年將有機會開展臨床試驗。

就像服用藥物控制膽固醇水平一樣，Tanzi希望未來，我們能夠通過服用小小的藥丸，阻止大腦蛋白病斑的形成。如果檢查發現大腦澱粉樣蛋白超標，我們可以通過服用藥物預防老年痴呆。

目前，為降低澱粉樣蛋白水平，科學家們提出3類治療策略：β分泌酶抑制劑、抗Aβ免疫療法和GSM。「它們可以獨當一面，也可以強強聯合。也許我們需要藉助雞尾酒療法。而GSM將在安全性、葯價上獨勝一籌。」 Tanzi相信。

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