生物仿製葯人類生長激素十年臨床經驗分享-有效性數據

摘要：

2006年，基於與參考藥物（Genotropin，輝瑞）相當的質量，安全性和有效性，歐洲藥物管理局（EMA）將Omnitrope批准為重組人生長激素（rhGH）的生物仿製葯。在幾項持續的批准後研究中，研究者繼續收集生物仿製葯rhGH的長期療效資料。有意義的主題包括基於外推的適應症的療效，以及當患者從其他rhGH產品改用生物仿製葯rhGH治療時，是否影響生長激素治療的效果。來自臨床開發研究和批准後10年的經驗數據證實了生物仿製葯rhGH在所有批准適應症中的臨床療效和有效性。此外，從歐洲獲得批准的生物仿製葯rhGH的十年經驗確定了生物仿製葯審批程序的科學有效性和批准過程。外推適應症的臨床效果以及從其他rhGH改用生物仿製葯rhGH的影響，這些擔憂已緩解。對於需要rhGH治療的兒童，生物仿製葯rhGH是一種有效治療方案。

前言

生長激素（GH，生長激素）是一種有效的代謝激素，在脂質，碳水化合物和蛋白質的代謝過程中有重要作用。對於缺乏內源性GH的兒童，使用GH替代療法可刺激線性生長並增加生長速度。GH治療也被批准用於其他適應症，如Turner綜合征（TS）和Prader-Willi綜合征兒童（PWS），胎齡較小的矮小兒童（SGA）和慢性腎功能不全兒童。在所有兒科適應症中，早期診斷和GH起始治療對優化治療效果至關重要。在成人和兒童中，生長激素通過增加氮保留、刺激骨骼肌生長以及通過動用身體脂肪維持正常的身體組成。

自1985年以來，臨床上已在使用GH重組人生長激素（rhGH）的替代療法。2006年，基於與參考藥物（Genotropin，輝瑞）相當的質量，安全性和功效，歐洲藥品管理局（EMA）批准了Omnitrope（生物仿製葯rhGH; Sandoz，Kundl，Austria）。在幾項持續的批准後研究中，研究者繼續收集生物仿製葯rhGH的長期療效資料。有意義的主題包括基於外推的適應症的療效，以及當患者從其他rhGH產品改用生物仿製葯rhGH時是否會影響GH治療的效果。本文回顧了生物仿製葯rhGH在其臨床開發計劃和上市後臨床應用10年中的療效。

III期研究中的有效性

Omnitrope開發計劃的臨床研究摘要見表1。生物仿製葯rhGH的III期臨床開發計劃的目的是證明其與參考藥物的療效和臨床可比性。AQ研究是一項在患有生長激素缺乏（GHD）的兒童（n=89）中開展的多中心，隨機，對照，開放式的III期研究。該研究旨在比較生物仿製葯rhGH與參考藥物的療效和安全性，並評估了生物仿製葯rhGH的長期（7年治療）療效和安全性。評估的效果參數包括身高，身高標準差積分（HSDS），年生長速率（HV）和年生長速率標準差積分（HVSDS）。9個月的治療期證明了生物仿製葯rhGH與參考藥物的臨床可比性。

例如，在9個月後，生物仿製葯rhGH和參考藥物在平均HV的基線調整差異為-0.20 cm/年（95％置信區間[CI]：-1.34，0.94），平均HVSDS為0.76（95％CI： - 0.57，2.10）。生物仿製葯rhGH還顯示出長期功效（長達7年），即在基線和治療結束之間的所有四個參數都觀察到顯著改善。

第二項研究（Lyo研究）是對患有GHD的兒童（n=51）中生物仿製葯rhGH 5mg/mL凍干製劑的非對比研究。評估的主要效果參數是身高，HSDS，HV和HVSDS。通過基線的效果參數的統計學顯著增加證明了生物仿製葯rhGH的療效。對每一個，平均差異在基線和所有後續訪問之間具有統計學意義（長達48個月；表2）。

第三項研究評估了長期（長達5年）在患有GHD的兒童（n=70）中使用3.3 mg/mL液體製劑生物仿製葯rhGH 治療的療效和安全性。4年後，記錄的這些值明顯增加（與基線相比）：平均身高（31.1cm [95%CI：29.6，32.6]），HSDS（1.42 [95%CI：1.13，1.70]），HV（2.4cm [95％CI：1.7， 3.1]）和HVSDS （3.5 [95％CI：2.7，4.3]）。5年後，繼續給仍在生長的患者提供治療（如通常的臨床實踐），並持續監測以確定成年身高（n=39）。評估所有輔助參數的結果（身高，HSDS和HV）表明，rhGH治療引起陽性生長反應並導致身高參數的標準化。在最初的III期試驗中，預計的最終身高值的平均身高增益為12-18厘米，導致女性的最終成年身高為157.7厘米，男性為167.5厘米。治療延長期結束時，女性的平均身高增加為11.6厘米，男性的平均身高增加為18.9厘米，女性的平均成年身高達157.6厘米，男性為165.5厘米。

在批准後研究和外推適應症方面的有效性

生物仿製葯rhGH的一些批准後研究正在進行中，並繼續為兒科GHD和基於外推的適應症中的生物仿製葯rhGH提供數據。於2006年開始，對使用Omnitrope治療（PATRO）的患兒進行研究，這是一項持續的長期上市後監督（PMS）計劃；生物仿製葯rhGH的長期療效是次要目標。截至2016年7月，已有5007名患者參加了PATRO兒童研究；用生物仿製葯rhGH治療的平均（標準差[SD]）持續時間為32.4（22.8）個月。大多數患者患有GHD（n=2854，57％）；相當多的患者還診斷出SGA（n=1280，26％），TS（n=228，5%）和PWS（n =154，3％）。使用生物仿製葯rhGH進行長達4年的治療明顯改善了所有適應症的生長參數；正如所料，初治患者的身高增益比預處理的患者更多（參見圖1中的例子——GHD和SGA）。不同適應症的結果也是陽性的。例如，在入選GH的初治TS患者中，HSDS從基線的-3.05提高至4年的-1.77。在初治的PWS患者中，HSDS從-1.60提高到-0.39。

生物仿製葯rhGH另一項正在進行的研究是對SGA患者進行的rhGH的最大前瞻性臨床研究。這項IV期研究始於2007年，已招募了278名兒童，其中249名兒童完成了2年治療。用生物仿製葯rhGH治療是有效的；平均HSDS基線為-3.39，治療1年為-2.57，治療2年為-2.15。平均HVSDS（以峰為中心）也從基線的-2.13提高到1年的+4.16和2年的+2.23。

分析兒童中III期，IV期和PMS的匯總數據

將來自三個III期研究（介入），SGA兒童（介入）的IV期研究和PATRO兒童PMS（觀察）的數據匯總用於各種療效分析。這種混合療效群體包括所有診斷為GHD和SGA的患者，在治療6個月後具有可評估的身高評價；對於PATRO兒童，僅包括GH初治的受試者。在每個原始研究使用生長參數進行計算（儘可能使用局部生長指標）。

在研究中還計算了預測身高和目標身高。在III期研究（合并），SGA IV期研究和PATRO兒童中，還分別分析了生長參數。混合療效群體包括3582名受試者（3103名來自PATRO兒童，273名來自SGA IV期研究，206名來自III期研究）。如圖2所示，整個混合療效群體的預測身高減去目標身高，顯示出用rhGH治療的好處。在治療開始時，預測身高與目標身高之差為-12.6厘米；經過7年的治療，差異只有-0.4厘米。

在介入和觀察（PMS）研究中，受試者之間生長參數的比較如圖3（GHD）和圖4（SGA）所示。示例為基線在7-9歲（青春期前）的患者。來自PATRO兒童觀察研究的數據證實了介入性研究報告中生物仿製葯rhGH的療效。

從其他rhGH改用Omnitrope治療

通過對III期臨床資料的分析，研究者評估了從參考藥物rhGH轉變為生物仿製葯rhGH的療效以及安全性的影響。從參考藥物改用生物仿製葯rhGH，對療效無負面影響；正如所料，對於用生物仿製葯rhGH連續治療的兒童，對IGF-I和IGFBP-3的生長結果和影響仍在繼續，而且沒有顯著差異。

使用綜合資料庫進行的回顧性研究，調查了在常規臨床護理期間，從非生物仿製葯rhGH製劑改用生物仿製葯rhGH治療的患者的有效性，這些患者為患有GHD、特發性身材矮小（ISS）和TS的兒童（n=103）。rhGH治療患者的生長行為沒有受到改用生物仿製葯rhGH的負面影響，生長速率與換藥前的預期保持一致。

總結

臨床開發研究和批准後10年的經驗數據證實了生物仿製葯rhGH在所有批准適應症中的臨床療效和有效性。自歐洲批准以來，生物仿製葯rhGH的十年經驗肯定了生物仿製途徑和批准過程的科學有效性。外推適應症的臨床效果以及從其他rhGH改用生物仿製葯rhGH的影響，這些擔憂已得到緩解。對於那些需要rhGH治療的兒童，生物仿製葯rhGH是一種有效治療方案。

參考文獻：

López-Siguero JP, Pf?ffle R, Chanson P, et,al.Ten years clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficacy data.Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1489-1495. doi: 10.2147/DDDT.S130320. eCollection 2017.

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