突破性RNAi療法早期數據顯著，即將開展3期臨床

▎葯明康德/報道

領先的RNA干擾 (RNAi)公司Alnylam已加緊對超罕見卟啉症(ultrarare porphyria diseases)候選藥物的研發。日前，在法國波爾多舉行的國際卟啉化合物和卟啉症大會（International Congress on Porphyrins and Porphyrias, ICPP)上，Alnylam報道了givosiran藥物的1期臨床試驗結果。結果顯示，givosiran大幅減少了急性間歇性卟啉症（AIP）患者的年發作率，有可能成為首個獲批用於預防AIP發作的新葯。Alnylam在公布了12名患者的初步試驗結果後，已開始著手準備今年晚些時候的3期臨床試驗。

卟啉症（Porphyrias）是一系列由卟啉類化合物積累而形成的罕見疾病，它可以破壞器官和神經系統。損害肝臟的急性肝性卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是卟啉症中最常見的疾病形式。急性肝卟啉症包括若干亞型：急性間歇性卟啉症（acute intermittent porphyria， AIP），遺傳性卟啉病（hereditary coproporphyria， HCP）和斑駁卟啉症（variegate porphyria， VP）。根據美國卟啉症基金會(American Porphyria Foundation, APP)的估計，美國各類形式的卟啉症患者加起來不超過有20萬人。卟啉症最常見的癥狀是劇烈的腹痛，但也有一些人患有肌肉無力、感官紊亂或抽搐，對某些嚴重患者具有「毀滅性後果」，發作時持續數天，而且往往需要住院治療。

目前，FDA尚未批准用於卟啉症預防的方法，唯一獲准用於治療卟啉症的藥物是注射用血紅素（hemin）。它被批准的用途是疾病治療，有時也被跨適應症給予一些患者用於疾病預防。另一種治療方法是靜脈葡萄糖注射，但這兩種療法對預防疾病發作或加快從發作中恢復都作用有限。另外，血紅素需要通過大靜脈或中樞靜脈通道進行治療，並且與許多併發症有關，包括血栓性靜脈炎或凝血異常。

RNAi作用機制（圖片來源：Alnylam官網）

Alnylam正在開發的givosiran是一種基因沉默藥物，用於沉默編碼氨基乙醯丙酸合成酶1(aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1)的基因。該藥物減少了兩種卟啉前體(ALA和PBG)的水平，研究人員希望這能防止疾病發作。

在12名患者的1期試驗中，givosiran在試驗中沉默了ALAS1基因。與安慰劑對照組相比，接受治療的患者的年發作率降低了73%，相當於血紅素的年使用劑量減少73%。據介紹，臨床醫生認為減少30%的發作率便是有臨床意義的。Alnylam的研發執行副總裁Akshay Vaishnaw博士談到，更重要的是發作次數減少看起來有劑量依賴性，並與ALA / PBG水平的減少相匹配，這表明它們可以作為未來研究藥物活性的生物標記物。

Alnylam研發執行副總裁Akshay Vaishnaw博士（圖片來源：Alnylam官網）

Vaishnaw博士說，來自8名患者的開放標籤擴展研究的數據表明，長期服用藥物可以進一步減少發作次數，但這些還只是針對小規模患者隊列的初步結果。雖然沒有足夠證據，但一些數據顯示，隨著時間的推移，血紅素治療組的患者疾病控制情況變得更糟。

Alnylam的總裁Barry Geene先生說：「我們對試驗數據可靠性和givosiran項目的潛力感到非常鼓舞。」 他指出, 該藥物可以為卟啉症患者提供每月一次的低劑量皮下注射治療方法。

Alynylam表示，3期臨床試驗將在今年第四季度進行，研究重點將是卟啉症最棘手的因素：發作率。Alnylam計劃自主開發和市場化該藥物。6月初，givosiran已經在美國獲得突破性療法認定，進入歐洲優先藥物審批計劃(PRIME)，因此，如果3期臨床試驗項目進展順利，givosiran將獲得快速審評。

參考資料：

[1] Alnylam heads for phase 3 with acute porphyria program

[2] Alnylam Reports New Positive Clinical Results for Givosiran (ALN-AS1), an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Acute Hepatic Porphyrias

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