中國藥科大學莫然、張燦團隊Nature Nanotech.：載葯免疫細胞，打擊腦部腫瘤

最新 06-28

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膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的顱內原發性惡性腫瘤，也是最為致命的癌症之一。目前最常用的治療方法為手術、放療及化療。由於膠質母細胞瘤常呈侵襲性生長，手術不易去除腦實質中深層浸潤的腫瘤細胞，所以這種癌症的複發率很高，患者生存率較低。另外，由於很多藥物無法穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）及血-腦-腫瘤屏障（blood-brain-tumour barrier，BBTB）進入腦部腫瘤內部，利用藥物進行腦部腫瘤治療面臨很大困難，這也是許多在其他器官效果不錯的抗癌藥物在腦瘤中卻收效甚微的主要原因。近些年，科學家們將目光轉移到一些能穿過血腦屏障並滲入到腦實質中的細胞，並構建了自體細胞介導的藥物傳遞系統，成功地將藥物分子遞送到腦部腫瘤中。然而進一步將其運用到患者身上，仍有一些問題需要解決，包括載藥效率、載體毒性、在腦部腫瘤處的富集量以及靶點處釋放藥物的效率等。

近期，由中國藥科大學的莫然教授和張燦教授帶領的研究團隊，利用嗜中性粒細胞（neutrophil，NE）作為藥物載體，運載脂質體包裹的化療藥物紫杉醇（paclitaxel，PTX），在小鼠中成功地抑制了手術後膠質母細胞瘤的複發。嗜中性粒細胞是人類血液中最豐富的白細胞群體，它能準確地遷移至急性損傷組織和炎症部位。研究人員巧妙地利用嗜中性粒細胞這種對炎症的趨向性以及可穿越血腦屏障的特點，與腫瘤術後切除部位釋放炎症因子相結合，實現藥物高效的自主引導靶向遞送。這種全新的靶向給葯策略跳出了傳統的通過特定受體-配體結合進行藥物靶向的限制，為癌症治療特別是腦部腫瘤治療指出了新方向。相關成果發表於Nature Nanotechnology雜誌上，論文第一作者為薛敬偉博士。

莫然教授和張燦教授。圖片來源：中國藥科大學

為了最大限度地提高運載效率，研究人員首先設計合成了一種穀氨酸鹽陽離子脂質體，並將紫杉醇包裹在內。同時，他們從小鼠骨髓中分離出成熟的嗜中性粒細胞，利用其攝入表面帶正荷的脂質體，通過簡單的孵育即可製備得到基於自體免疫細胞的新型藥物運載體系PTX-CL/NEs。

PTX-CL/NEs的製備。圖片來源：Nature Nanotech.

將PTX-CL/NEs通過靜脈注射到經手術切除腦瘤後的小鼠體內，手術部位產生的炎症因子誘導嗜中性粒細胞穿過血腦屏障進入到腦內，並滲入到腫瘤細胞周圍；進一步，PTX-CL/NEs被過度活化，釋放出中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs），同時釋放出脂質體PTX-CL；接著，脂質體PTX-CL有效地將藥物PTX遞送到腫瘤細胞內部，從而殺死腦部腫瘤細胞，抑制腫瘤複發。

PTX-CL/NEs靶向治療術後小鼠膠質母細胞瘤。圖片來源：Nature Nanotech.

研究人員發現三種膠質瘤模型中（小鼠G442、大鼠C6、人類U-87 MG細胞系），當腫瘤被手術切除後，腦原位的抗炎因子IL-10比假手術組的有所降低，而炎症因子TNF-α以及CXCL1/KC則顯著升高。這些炎症因子能夠維持一段時間，從而更有利於嗜中性粒細胞載體的向腦瘤部位遷移。在經過PTX-CL/NEs治療後，經手術切除腦瘤後的小鼠生存率大大提高。而未經手術的小鼠經PTX-CL/NEs治療後，卻沒有提高存活率。這表明治療效果取決於術後的炎症，而沒有炎症的腦部不足以有效地吸引嗜中性粒細胞，也就無法實現靶向給葯。

小鼠生存率對比圖。圖片來源：Nature Nanotech.

在同期Nature Nanotechnology雜誌上，埃默里大學的Satoru Osuka博士和Erwin Van Meir教授為這項工作撰寫了題為「Neutrophils traffic in cancer nanodrugs」的評論[1]。他們表示，這項研究成果令人興奮，它表明嗜中性粒細胞能夠被成功用於穿越血腦屏障，並將藥物運輸送到腦瘤部位。然而他們也提醒到，在運用到臨床試驗之前，仍有許多問題需要解決。其他一些能誘導炎症的方法，如激光、放療等，是否也能誘導嗜中性細胞侵入腦瘤部位。此外，文中用於治療的嗜中性粒細胞的數量約為小鼠體內循環系統中嗜中性粒細胞總數的十倍，這或代表著在人類患者中將需要大劑量的注射，那麼科學家還需要考慮手術前抽血的最佳時機和大量嗜中性粒細胞注射及隨後消耗所可能引起的副作用。

儘管在真正得以實用之前還有很多工作要做，但這種基於嗜中性粒細胞的藥物傳遞系統毋容置疑具有巨大的潛力。該系統不僅僅可以用於延遲惡性膠質瘤的手術後複發，其他一些腦部疾病如多發性硬化、阿爾茨海默氏症、中風和創傷性腦損傷，這些都與嗜中性粒細胞的浸潤有關。此外，該系統還有可能用於運載其它類型的藥物，例如細胞因子、病毒顆粒甚至基因等等。

Neutrophil-mediated anticancer drug delivery for suppression of postoperative malignant glioma recurrence

Nat. Nanotech.,2017, DOI: 10.1038/nnano.2017.54

參考資料

1. http://www.nature.com/nnano/journal/vaop/ncurrent/full/nnano.2017.82.html

（本文由冰供稿）

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