2017年6月HIV研究亮點進展

2017年6月28日/生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

據WHO統計，2015年全世界約有3670萬人HIV攜帶者，其中大部分都在低中等收入國家。據估計2015年新感染HIV的人數約為210萬人。迄今為止已經有3500萬人死於HIV感染，其中2015年有110萬人。自1987年WHO宣布HIV大流行以來，HIV感染已經導致了3900萬人死亡，目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。

即將過去的5月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

1.Science：抗HIV藥物失效的原因竟可能在於某些陰道細菌

doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103

在全世界，HIV病毒每年感染1百萬以上的女性。在一項新的研究中，來自加拿大、美國、南非和瑞典的研究人員發現一些類型的陰道細菌可能對旨在阻止感染上HIV風險的藥物凝膠產生干擾。相關研究結果發表2017年6月2日的Science期刊上，論文標題為「Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women」。這些發現建立在2010年的一項針對南非女性使用陰道凝膠形式的殺微生物劑藥物替諾福韋（tenofovir）來評估它如何很好地阻止HIV傳播的研究的基礎上。

經證實，這種藥物在阻止高風險男性感染上HIV方面取得成功，但是涉及女性的研究結果是「令人失望的」。這些研究人員發現，感染上HIV的女性往往具有一種佔優勢的被稱作陰道加德菌（Gardnerella vaginalis）的細菌，它們「可能快速地代謝和降解這種藥物的活性形式」。陰道加德菌與一種被稱作細菌性陰道病（bacterial vaginosis, BV）的疾病相關聯。已知細菌性陰道病會增加HIV感染風險，這是因為它增加炎症，破壞陰道壁和損害傷口癒合能力，而且來自撒哈拉以南非洲地區的女性具有較高的細菌性陰道病發生率。

來自美國約翰霍普金斯大學的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem寫道，鑒於在治療一年後，細菌性陰道病在將近60%的女性中複發，即便女性接受陰道細菌測試，仍不清楚的是改變這種微生物組是否可能允許這種替諾福韋凝膠發揮出更好的性能。

2.Immunity：重大進展！開發出最優的HIV疫苗遞送模式

doi:10.1016/j.immuni.2017.05.007

當前在全世界大約0.367億名HIV感染者中，僅約一半的人能夠獲得控制這種病毒所需的藥物。與此同時，新的HIV感染率持續保持在非常高的水平，這突出強調了需要開發一種預防性疫苗。然而，幾十年來，人們都不能夠成功地開發出一種有效的HIV疫苗。

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和拉荷亞過敏症與免疫學研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）的研究人員證實優化HIV疫苗遞送模式和時間安排在誘導一種臨床前模式動物產生保護性免疫反應中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表在2017年6月20日的Immunity期刊上，論文標題為「Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches」。論文通信作者為拉荷亞過敏症與免疫學研究所疫苗開發部門教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。

這項研究的設計在很大程度上得益於這些研究人員在之前的一項研究中獲得的發現：通過細針穿刺獲取淋巴結樣品，他們觀察到濾泡輔助T細胞協助指導產生抗體的B細胞成熟。在皮下而不通過更加常見的肌肉注射進行疫苗接種，以及在每隔8周而不是更加常見的4～6周進行疫苗接種，會在所有的這些動物中可靠地誘導強勁的功能性免疫反應產生。

在給非人靈長類動物進行SOSIP疫苗接種後，利用一種滲透泵在兩周的時間內緩慢地釋放這種HIV疫苗會導致迄今為止測量出的最高的中和抗體滴度。儘管滲透泵並不是一種實用的疫苗遞送方法，但是它們反映了一個重要的觀點。論文第共同一作者、Burton實驗室研究生Matthias Pauthner說，「依賴於我們如何注射疫苗，因不同的疫苗接種途徑產生的差異遠比我們預期中的要大。如今，我們能夠將我們的發現應用於臨床試驗之中。」

3.JCI：揭示儘管接受治療HIV病毒仍然持續存在機制

doi:10.1172/JCI93289

人體中的大多數細胞具有有限的壽命，通常在幾天或幾周後死亡。然而，HIV-1 感染的細胞成功地在人體中持續存在幾十年。當前的HIV療法能夠非常有效地抑制這種病毒，但不能完全清除這種疾病，因此停止治療，它能夠快速地複發。在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院傳染病科的Mathias Lichterfeld博士和Guinevere Lee博士及其團隊揭示出儘管接受抗病毒治療，但是HIV- 1 感染的細胞在體內持續存在的機制。相關研究結果於2017年6月19日首次發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells」。

通過採用一種新的病毒測序方法來跟蹤 CD4 T細胞不同亞型的HIV病毒感染，這些研究人員發現為數不少的遭受HIV感染的細胞含有在完整的全長病毒序列上都完全相同的序列。確實，在大約 60%的記憶 CD4 T 細胞（HIV 入侵的主要靶細胞）中觀察到含有這些相同序列的單個細胞簇。這些數據提示著攜帶著相同病毒序列的細胞都來自一種特定的CD4 T細胞，而且這種T細胞很可能在接受抗病毒治療之前就已被HIV感染。該細胞每當分裂時就進行傳播，並擴大HIV感染的細胞群體。這種T細胞在分裂時通過一種被稱作「克隆性增殖（clonal proliferation）」的過程，將病毒遺傳物質傳遞到它的子細胞中。通過這種機制，單個 HIV 感染的細胞能夠僅通過分裂10～20 次，就將HIV感染的細胞數量擴大高達一百萬倍。

Lee說，「這項研究表明HIV在免費搭車：它有效地利用人細胞正常的增殖行為擴散和傳播HIV病毒基因組。」

4.Nat Med：開發出檢測潛伏HIV病毒庫的新方法，靈敏度提高70倍，有助開發HIV治癒方法

doi:10.1038/nm.4347

在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學公共衛生學院的研究人員宣布他們開發出一種足夠靈敏地檢測「潛伏的」HIV的測試方法，而且要比當前的「金標準」測試方法更加快速、更加簡便和更加廉價。相關研究結果於2017年5月29日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Novel assay reveals a large, inducible, replication-competent HIV-1 reservoir in resting CD4+ T cells」。

一旦HIV療法發揮作用，至關重要的將是確定一種測試方法檢測到的HIV DNA是否可能夠確實產生更多的HIV病毒，而且如果治療停止，這是否會導致感染者體內的HIV水平反彈。因此，一種測試方法必須能夠證實它檢測到的HIV病毒能夠複製，這通常是通過培養來自樣品中的HIV病毒進行的。迄今為止，做到這一點的最好測試方法是「定量病毒生長檢測法（quantitative viral outgrowth assay, Q-VOA）」。這種測試方法存在很多不足之處：它僅可能提供潛伏HIV病毒庫大小的最小估計；需要大量的血液樣品；費時費力，而且昂貴。

在這項新的研究中，Gupta團隊開發出一種他們稱之為TZA的測試方法。這種測試方法的工作原理是檢測一種僅當能夠複製的HIV存在時才啟動表達的基因，隨後對這種病毒進行標記以便讓技術人員對它進行定量測定。相比於Q-VOA測試方法需要兩周的時間給出測試結果，這種TZA測試方法僅需一周的時間，而且成本僅是前者的三分之一。它也需要更少的血液樣品，而且並不那麼費時費力。

Gupta說，「利用這種測試方法，我們證實利用抗逆轉錄病毒療法治療過的無癥狀病人攜帶著比之前估計的大得多的HIV病毒庫：這種測試方法檢測到的HIV病毒庫大小是Q-VOA測試方法檢測到的70倍。鑒於這些測試方法通過不同的方式測量能夠複製的HIV病毒，因此具有兩種這樣的測試方法可能是有益處的，這有利於科學家們在開發一種治癒方法上取得進展。」

5.JEM：儘管接受治療，潛伏性HIV病毒庫仍然能夠增殖和自我補充

doi:10.1084/jem.20170193

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員報道了新的證據證實感染上潛伏性HIV病毒的免疫細胞能夠增殖，從而補充抵抗抗逆轉錄病毒藥物治療（antiretroviral drug therapy, ADT）的HIV病毒庫。儘管在大多數情形下，HIV能夠通過治療加以控制，這些HIV病毒庫細胞的增殖給開發HIV治癒方法造成一種持久存在的障礙。相關研究結果近期發表在Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為「Proliferation of latently infected CD4+ T cells carrying replication-competent HIV-1: Potential role in latent reservoir dynamics」。

這項新的研究報道靜止的CD4+ T細胞不僅組成HIV感染者體內的潛伏HIV病毒庫，而且也有潛力重新激活全身的活性HIV病毒產生。

在這項研究中，Siliciano和他的團隊從12名長期接受ADT治療的HIV感染者的血液中收集了潛伏HIV感染的CD4+ T細胞。在實驗室中培養這些CD4+ T細胞之後，Siliciano團隊讓它們接受四輪促進細胞分裂和增殖的化學物的刺激。在每輪刺激後，這些CD4+ T細胞群體被分成兩個獨立的亞群，並且允許它們生長：一個亞群作為對照，另一個亞群被用來重複這一過程。在每輪刺激後，Siliciano團隊也測量了這些細胞是否釋放HIV。

Siliciano解釋道，在此之前，科學家們猜測這些細胞在不釋放活性的HIV的情形下不能夠增殖。儘管一些細胞在第一輪刺激期間確實釋放HIV，但是隨後對每個細胞系的刺激也釋放更多的HIV病毒，這提示著一些潛伏HIV感染的細胞在不釋放傳染性HIV的情形下會發生分裂，並且維持這些細胞在隨後的刺激中釋放HIV病毒的能力。Siliciano團隊隨後對這些HIV病毒的基因組進行測序。他們猜測如果在對每名患者的隨後刺激中釋放的HIV病毒在遺傳上都是一樣的，那麼這就意味著他們檢測到的HIV病毒源自細胞分裂，而不是由於HIV病毒具有較高的基因突變率而產生的獨立感染。

Siliciano說，「當對來自一名患者的HIV基因組進行測序時，通常會獲得眾多遺傳上不同的HIV病毒。通過研究我們培養出的HIV病毒，它們存在更少的多樣性。事實上，在一系列刺激期間，測序到的HIV基因組序列基本上都是相同的。我們認為這強烈地提示著我們觀察到的是單個細胞發生增殖，並且與此相伴隨的是，它還發生HIV DNA複製。」

6.Org Biomol Chem：對嘧啶核苷進行修飾產生具有抵抗HIV潛力的化合物

doi:10.1039/C7OB90013A; doi:10.1039/C6OB02334G

HIV/AIDS流行病已存在將近40年了。科學家們每年都會發布一些開創性研究的好消息，這有助減輕這一禍害。在一項新的研究中，來自美國紐約市立學院的研究人員開發出一種新的方法來快速地獲得可能抑制導致獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的人免疫缺陷病毒（HIV）的新分子。相關研究結果近期發表在Organic and Biomolecular Chemistry期刊上，論文標題為「Facile functionalization at the C4 position of pyrimidine nucleosides via amide group activation with (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and biological evaluations of the products」。

由紐約市立學院化學與生物化學系副主任Mahesh K. Lakshman和博士生Hari Akula領導的這項研究著重關注對核苷的修飾。快速地修飾天然核苷的能力是開發潛在的藥物試劑的關鍵。這可能產生各種各樣的化合物，隨後對它們進行測試以便深入了解它們的結構對生物活性的影響。Lakshman說，「對嘧啶核苷（包括疊氮胸苷）進行修飾就屬於這種情況。疊氮胸苷（zidovudine, AZT）是一種用於控制HIV感染的藥物。」

在這種情形下，Lakshman和Akula開發出一種簡單而又快速地製備新的嘧啶核苷類似物的方法。AZT就屬於嘧啶核苷類似物。這種方法是通過修飾AZT本身進行的。通過與來自比利時魯汶大學雷加醫學研究所的研究人員合作，他們鑒定出幾種新的化合物有效地抵抗毒性更強的HIV-1，以及不那麼常見的致病性較差的HIV-2。

7.Lancet子刊：煙草是HIV感染者的隱形殺手

doi:10.1016/S2214-109X(17)30170-5

最近，來自紐約大學的研究者們發現HIV感染者使用煙草的比例明顯高於健康人群。這項研究發表在《Lancet Global Health》雜誌上，文章旨在提高HIV感染者對煙草使用的警惕性。尤其是最近的一些研究表明年輕的HIV感染者在使用抗HIV藥物之後能夠達到正常人一樣的壽命。

這項研究表明，在中-低收入國家，尤其是非洲地區，感染HIV的男性相比健康的男性吸煙的幾率要高41%，而女性群體中這一數字為36%。對於吸煙本身來講，HIV陽性的男性吸煙的幾率要比健康群體高46，女性群體這一數字達到了90%。

8.Cell Host & Microbe：重磅！科學家闡明HIV發生突變進化的分子機制

doi:10.1016/j.chom.2017.05.003

日前，來自西雅圖Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人員通過研究成功繪製出了一種涵蓋所有的突變的新型圖譜，這些突變能夠幫助HIV逃脫名為PGT151的單一廣泛中和性抗體並不斷發生進化，廣泛中和性抗體時一種特殊的免疫分子，其能夠結合病毒並且阻斷病毒在機體中擴散。相關研究刊登於國際雜誌Cell Host & Microbe上。

為了闡明廣泛中和性抗體如何影響HIV的突變，進化生物學家Jesse Bloom等人通過聯合研究取得了新的研究發現。文章中，研究者從HIV感染的兒童機體中分離出HIV毒株，並且開發除了病毒包膜（Env）突變體文庫，隨後在PGT151存在的情況下研究者利用病毒來感染T細胞，隨著蛋白開始覆蓋到HIV的表面，Env就成為了病毒的一個主要部分，這樣機體免疫系統就能夠有效對其識別並且開始發揮作用，對於機體天然免疫系統而言HIV是一個臭名昭著的「敵人」，有時候利用疫苗能夠刺激機體的免疫反應，但病毒的Env會快速發生突變，在機體有效清除感染之前逃脫免疫系統的精確識別。

隨後當抗體存在的情況下，研究人員對能夠在培養皿中感染細胞的突變體病毒毒株進行測序，來觀察哪種突變能夠促進HIV逃脫PGT151的靶向作用，研究者認為，這對於理解HIV逃脫廣泛中和性抗體的機制非常重要，最終他們或將以此來設計關鍵的HIV疫苗開發策略。類似於這樣的研究也產生除了一種推測性的「地圖」，在地圖中我們就能夠清楚看到既定的抗體如何同病毒相結合，而且這種方法要比3-D晶體學技術更加簡便，其或將成為理解兩種蛋白相互作用的金標準。

9.J Neurovirol：數學模型揭示HIV腦部感染機制

doi:10.1007/s13365-017-0530-3

圖片來源：NIH

來自阿爾伯塔大學的研究者們通過建立一個新型的數學模型，發現了HIV腦部感染的機制。基於這一發現，研究者們正試圖開發一類用於治療的鼻腔噴霧劑。開發這一模型的主要作者是數學與統計學系的教授Michael Li以及其博士生Weston Roda。他們通過對感染HIV且在5到15年之後死亡的患者進行數據的提取，並且基於已知的HIV的生物學過程，建立了模擬的HIV腦部感染模型。從1990年開始HIV逆轉錄療法的研究以來，病毒是如何進行腦部感染的一直是一個未解之謎。而這是由此以來的第一個有關HIV腦部感染的模型。

"HIV的天性使得其能夠通過感染巨噬細胞或白血球跨越血腦屏障。而抗逆轉錄的藥物則沒有這種能力"。這一差異造成了病毒的大腦儲藏庫的形成。在此之前，研究者們僅僅通過對樣本進行分析研究HIV的腦部感染，而這一模型的建立則使得研究者們能夠實時追蹤HIV腦部感染的時序性變化，從而進行針對性的治療。

由來自神經學系的Chris Power領導的研究團隊試圖通過這一工具設計出能夠用於治療腦部感染的鼻腔噴霧型藥物。通過上述模型，研究者們能夠更好地估計藥物的劑量以及使用頻率。

10.JNP：新型植物提取物或可強效抵禦HIV感染 藥效明顯強於傳統藥物齊多夫定

doi:10.1021/acs.jnatprod.7b00004

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Natural Products上的研究報告中，來自伊利諾伊大學等多個機構的研究人員通過研究發現，一種來自東南亞用於治療關節炎與風濕病的植物中或許含有一種比藥物齊多夫定(AZT)藥效還強的潛在抗HIV化合物；文章中，研究者對4500多種植物提取物進行篩選，最終篩選出了這種名為patentiflorin A的化合物，其主要來自於柳葉爵床中，能夠幫助有效抵禦HIV。

這項研究發現是多個研究機構多年合作的結果，研究人員通過對機體健康有應用價值的多個天然產物進行篩選，最終發現了這種新型的抗HIV的化合物，同時研究人員希望這種化合物能夠明顯改善低收入國家中人群的健康。

柳葉爵床提取物通常來自於葉片、莖以及植物根部，此前研究人員在河內的菊芳國家公園收集到了這些植物，研究人員通過分析數千種植物提取物來鑒別哪種提取物能夠有效抵禦HIV、結核病、瘧疾以及癌症。最終他們鎖定了化合物patentiflorin A，這種化合物能夠有效抑制HIV所需的關鍵酶類，該酶能夠幫助HIV將病毒自身的遺傳代碼插入到宿主細胞的DNA中，AZT，作為1987年研究人員開發的首個抗HIV藥物，如今其依然是治療HIV的重要藥物，AZT能夠抑制病毒的逆轉錄酶，在對感染HIV的人類細胞進行研究後，研究人員發現，patentiflorin A能夠明顯抑制病毒的逆轉錄酶。

11.Nat Commun：突破！科學家開發出能保護機體抵禦HIV樣病毒的新型試驗疫苗

doi：10.1038/ncomms15711

圖片摘自：National Cancer Institute

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自杜克大學人類疫苗研究所的研究人員通過對猴子進行研究開發出了一種能夠保護機體免於HIV樣病毒感染的新型疫苗，而且目前這種HIV疫苗策略在泰國人體III期臨床試驗中已經取得了成功。將3個甚至更多靶點加入到所調查的疫苗中（總共5種）或能保護超過一半接種疫苗的動物免於猿人免疫缺陷病毒的感染。

研究者Barton F. Haynes說道，這種在泰國臨床試驗中進行檢測的名為RV144的疫苗體系擁有31%的有效率，而且也是唯一一個HIV所調查的疫苗，目前能夠向個體提供適度的保護來抵禦HIV的感染；本文研究中，通過對猴子進行研究，研究人員發現，利用這種新型五價疫苗或能夠使得保護效率增加到55%。

研究者Haynes及其同事開始聯合研究在泰國來時進行RV144的人類疫苗研究，如何他們添加了新的靶標來誘發試驗對象機體中產生抗體來對HIV包膜區域產生反應。這些抗體很容易被誘發，通過將額外的病毒包膜區域添加到所調查的疫苗中，研究人員就能夠明顯改善試驗動物應對難以中和的猿猴病毒的保護作用，這種猿猴病毒和HIV相當。（生物谷 Bioon.com）

生物谷更多精彩盤點！敬請期待！

相關新聞閱讀：

2017年5月HIV研究亮點進展

2017年4月HIV亮點研究

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！