癌症遇上免疫，科學家畫出一個完美的「圓圈」

知識 06-29

▎葯明康德/報道

好萊塢電影裡面，每當科學家有了重大發現的時刻，往往大叫「Eureka」！而在現實生活中，科學從來都不是這樣的。

在現實生活中，它看起來更可能是這樣的。

舊金山一個精緻的小酒吧里，一張桌子旁坐著兩個顧客，他們一邊興奮地說話，一邊在餐巾上塗鴉，看起來很興奮。也可以說有點奇怪。左邊那個人看起來像個教授風格的學者，這會兒應該在家中穿著一件補丁夾克給曼陀鈴琴調音。右邊的傢伙可能比他的朋友年輕個15歲，從波士頓來到北加利福尼亞，梳著一絲不苟的髮型，穿著合身的系扣領襯衫。第一印象他可能是一個生物技術初創公司的CEO，同時也在籃球聯賽中打球。

Ira Mellman博士（左）和Daniel Chen博士（右）（圖片來源：Keith Terry on Twitter）

距離酒吧15分鐘車程是一個工業園區，園區裡面幾棟鋼鐵和玻璃建築是基因泰克（Genentech）公司在舊金山灣區的辦公樓，Mellman博士和Chen博士就是剛從那裡過來。事實上，除了喜歡好音樂和葡萄酒，這兩個人身上還有更多的共同點。他們都是科學家。Ira Mellman博士是非常著名的科學家，大概每本細胞生物學教科書中都有一條關於他的索引。作為美國國家科學院(National Academy of Sciences)院士和前耶魯大學（Yale University）教授，他取得的學術成就比許多人吃的飯還多。Daniel Chen博士則是一名腫瘤學家，前霍華德休斯醫學研究所（Howard Hughes Medical Institute）助理，負責斯坦福大學癌症中心（Stanford University Cancer Center）的轉移性黑色素瘤診所。

基因泰克在舊金山灣區的辦公大樓（圖片來源：Linkedin）

現在，他們因為對抗共同的「敵人」——癌症走到一起。Mellman博士是基因泰克癌症免疫學副總裁，Chen博士是癌症免疫治療特別部門負責人。可以這麼理解，Mellman負責建立開發下一代腫瘤免疫療法的團隊，Chen博士是解決這個問題的關鍵。

這兩個人為基因泰克的學術研究奠定了基礎。他們都是人類免疫研究領域的權威。他們已經走了很遠，為基因泰克研發了一系列有希望的免疫治療新葯。要走得更遠，他們還需要創造新的東西——一個突破性的時刻，就像在電影里一樣要有一個美滿的結局。

從不同的出發點走到一起

Mellman博士年輕時並沒有考慮過要成為一名癌症免疫學家，甚至根本沒想過成為科學家。他原本打算學音樂，直到本科的生物學課程令他改變人生軌跡。獲得耶魯大學博士學位，完成洛克菲勒大學（Rockefeller University ）的博士後研究之後，他回到耶魯，開始了大多數科學家夢想的20多年的傑出科研事業。作為耶魯醫學院教員、系主任、癌症中心主任——Mellman博士達到自己領域的巔峰。但他還想做更多的事情。

對於Mellman博士來說，離開一個令人羨慕的學術職位的決定，與其說是為了職業發展，不如說是因為個人因素——他的兩個孩子長期受慢性炎症困擾，他也常見到許多朋友遭受癌症的痛苦。Mellman博士解釋說：「經歷這一切之後，突然有一個機會可能去世界上最好的地方進行新葯研發——我不知道這是否稱得上道義上的責任。但這肯定是我的動力。」

Dan Chen博士和Ira Mellman博士都有輝煌的學術職業生涯，致力於在基因泰克開發創新型癌症藥物（圖片來源：基因泰克）

如果說Mellman博士從象牙塔到生物技術藥物開發前沿走的是一條曲折的道路，Chen博士走的則是高速公路。他從小就不曾懷疑自己要成為一名科學家，就像他的父母很多年前從中國台灣地區移民到美國，在加州大學伯克利分校（UC Berkeley）的綠色山丘和高能物理實驗室里做的工作一樣。他的求學生涯一路從麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）到南加州大學（University of Southern California，USC）再到斯坦福大學（Stanford University），先後獲得了分子生物學、免疫學和醫學的學位。在斯坦福大學完成內科住院醫師和內科腫瘤學研究員經歷之後，他繼續跟隨全球最富盛名的免疫學家之一Mark Davis教授從事博士後研究，Davis教授是T細胞受體的發現者。

擁有醫學博士和免疫學博士雙學位使Chen博士能夠直接接觸癌症患者，還能在實驗室研究他們的疾病。然而，Chen博士做住院醫師的時候還是2003年，那時候癌症免疫治療還處在早期階段，轉化研究突破難以實現。

遲來的免疫治療

癌症免疫治療這個概念自1900年以來一直存在。幾十年來，免疫學家已經在實驗室證明了免疫系統識別和殺死癌細胞的能力。問題在於科學家無法把實驗室的效果可靠地在患者身上重現。

「它（腫瘤免疫治療）卡在一個角落裡了，」Mellman博士解釋道：「從科學的角度來說，一部分原因是當時我們對免疫系統知之甚少，另一部分原因是研究做得不是很好。」

隨著研究人員對免疫系統的基礎生物學問題的理解深入，尤其是腫瘤微環境中的新發現，情況開始發生變化。科學家發現一種很有希望的PD-L1蛋白，它能阻止免疫系統識別癌細胞。PD-L1真的改寫了腫瘤免疫治療的歷史。

Dan Chen博士和Ira Mellman博士都認為PD-L1是一個重要靶標。（圖片來源：基因泰克）

因為看到免疫療法的希望，基因泰克從根本上擴大了研究領域，進軍腫瘤免疫治療方向。

作為該研究團隊的領導者，Mellman博士正在接近自己離開學術界時想要的目標。豐富的學術經驗使他意識這個領域正處於一個轉折點。他不想簡單地總結近期發表的文章，而是想知道是否有可能總結整個癌症免疫學過程？

問題在於，癌症免疫學仍然是新生事物。這是一個複雜的科學體系，融合了不同生物學專業領域的知識，有很多協同因素和交互作用，還受到人體組織複雜性的干擾。免疫系統尤其複雜。同時，癌症也有自己的規則。

Mellman博士需要一張合理的腫瘤免疫地形圖來使藥物研發變得簡單。這不是對各專業領域的簡單了解，而是從空中一覽整個問題的全局視角。他需要有創造力，有聰明才智，專業但並不狹隘的人。想到這些，Mellman博士拿起電話，撥打一直在思考這個問題的Chen博士。

靈光乍現的時刻

他們倆的想法一拍即合，馬上在辦公室里進行了頭腦風暴。一開始，兩人都沒太多頭緒。這張所謂的「全局視角」是列表，圖表還是圖紙？正確的答案將有助於整個研究領域概念化。他們交換各種想法，傾聽，衝突，思想不斷迭代升級。辦公室的白板上畫滿了塗鴉，概念和單詞。看起來信息都很完整，但還是太複雜。如何將整個複雜的思路變得優雅？

Mellman博士和Chen博士在辦公室（圖片來源：基因泰克）

於是就有了開頭裡酒吧的一幕。

這一天的頭腦風暴結束後，他們去了公司附近的酒吧。「喝了不少之後，各種零散的概念都聚在一起。」 Chen博士笑談道：「這是我們兩個人將想法，概念，圖形集中在一起的完美時刻。酒吧就是思路打開的地方。「

幾個小時之後，這些想法慢慢變成草圖。幾年前，Mellman博士曾在《自然》發表過一篇評論文章，裡面有一張描述免疫系統如何殺死癌症的過程圖表。兩人一邊喝酒一邊看那張圖表，突然Chen博士說：「我認為這個過程應該是一個循環。我們可以打破這一點，讓它能有更多的解決方案。」他們在那裡坐了一晚上。

第二天，他們把幾張蘸有紅酒的餐巾交給公司的平面設計師Allison Bruce先生。餐巾上，是一個箭頭組成的圈，箭頭之間有七個圓，每個圓都是一幅圖。

這是以簡單的卡通形式描繪免疫系統如何識別和殺死癌細胞的正向反饋路徑。Mellman博士將其稱為「癌症免疫循環」。「當這個詞從他嘴裡說出來的時候，我知道我們找到了想要的名字」，Chen博士說。

2013年，Chen博士和Mellman博士把這個成果共同發表在《細胞》雜誌上，介紹了「癌症免疫循環」的概念（參考資料[2]），目前已被引用630多次。

「癌症免疫循環」的7個步驟涉及的主要細胞類型和發生的解剖位置。縮寫如下：APC-抗原呈遞細胞; CTL-細胞毒性T淋巴細胞（圖片來源：參考資料[2]）

對癌症的免疫力的產生是可以自我傳導的循環過程，導致免疫刺激因子的積累，理論上會增強和擴大T細胞應答。該循環還包括抑制因素導致免疫調節反饋機制，可以阻止或限制免疫應答。這個循環可以分為七個主要步驟，從癌細胞釋放抗原開始，以癌細胞被殺死結束。具體包括：1、（死亡）癌細胞釋放抗原；2、腫瘤抗原提呈；3、啟動和激活；4、T細胞運輸至腫瘤部位；5、T細胞浸潤腫瘤；6、T細胞識別癌細胞；7、癌細胞被殺死。這些步驟分別發生在腫瘤、淋巴結和血液循環當中。下面是每個步驟的動態演示（圖片來源：參考資料[1]）

GIF/243K