肝硬化脾功能亢進腹腔鏡脾切除術後胰瘺-纖維蛋白膠和聚乙醇酸對術後併發症的預防作用

本研究旨在確定纖維蛋白膠和聚乙醇酸(PGA)在因肝硬化患者脾性脾切除術後對胰腺瘺(PF)的預防作用。

這項前瞻性研究共納入五十名患者。二十例患者採用纖維蛋白片（纖維蛋白片組）行腹腔鏡脾切除術。通過體外壓力試驗模型評價各處理的封閉能力。根據體外實驗結果，27例患者接受纖維蛋白膠和PGA氈（纖維蛋白組PGA）預防。主要終點是PF的發生率。

更明顯的 (5, 22%) 在纖維蛋白片組患者中，纖維蛋白組出現的PF高於PGA組 (0%, P 5 .037)。

纖維蛋白膠和PGA的新應用是預防腹腔鏡脾切除術後發展的有效預防措施。

胰瘺是腹腔鏡脾切除術後少見的併發症。血液病患者脾切除術後PF的患病率為4.5%至16%。脾功能亢進是門靜脈高壓繼發的脾臟體積增大，這是由於術後收縮受限和肝門可視化造成的手術難度增加。脾功能亢進是一種危險的PF，出血和囊破裂。

腹腔鏡脾切除已經成為在良性血液學疾病中去除脾臟的標準。最近，在誘導戊型肝炎干擾素加利巴韋林治療丙型肝炎感染之前和肝硬化患者接受肝細胞癌治療之前，已經進行脾切除術來改善肝硬化患者的血小板減少症。腹腔鏡手術和手術的最新進展已經顯示腹腔鏡脾切除術是一種安全有效的治療方法，即使在肝硬化患者中也有過度脾功能亢進。雖然脾切除術對具有脾功能亢進的肝硬化患者的重要性越來越高，脾切除術的適應症仍然存在爭議。這個爭議的原因之一是，肝硬化患者脾切除術後併發症並不罕見，可能在脾功能亢進患者中致命。使用胰腺瘺國際研究組（ISGPF）評估PF的肝硬化患者腹腔鏡脾切除術後胰腺併發症報道不多。因此，認識PF的真實發生率，腹腔鏡脾切除術後PF的有效治療是重要的。本研究旨在確定腹腔鏡脾切除術後由於肝硬化引起的脾功能亢進症患者的PF發生率，並確定預防PF發展的有效預防措施。

方法：

組合纖維蛋白膠和聚乙醇酸氈的密封效果

對每一種處理方法的密封性進行了體外壓力試驗模型的評價。如圖1所示，一個22毫米直徑的鋼瓶上覆蓋著11到20周的日本白兔子的皮膚。皮膚上有5個19-g直徑的針孔。每一次治療都修復了針孔。瓶子的內部是加壓的，通過一個連接的壓力，裡面充滿了生理鹽水。通過一個相互連接的壓力計(pg208-102ghs，日本東京的Nidec Copal電子公司)來測量壓力的壓力。根據日本政府動物保護和管理法律，所有動物都得到了人道關懷。

比較封閉效果的應用方法

然後與以下兩種應用方法進行了比較。方法1是一種新發明的多糖酸(PGA)的方法

圖 1.用於密封試驗的實驗設備。該設備包括一個直徑22毫米的鋼瓶，上面覆蓋著兔皮。瓶中有5個19-g直徑的針孔，一個膨脹裝置，一個相互連接的壓力計，用來測量爆裂的壓力。

纖維蛋白原和噴霧纖維蛋白。 將PGA氈（3×3cm，Neoveil; Gunze Ltd.，Kyoto，Japan）放置在組織上，將一半體積的纖維蛋白原（Bolheal; Chemo-Sero Therapeutic Research Institute，熊本，日本）滴在毛氈上。 最後，將剩餘的纖維蛋白原和凝血酶同時噴洒到組織上。 纖維蛋白原和凝血酶的總量分別為0.1mL / cm2和0.05mL / cm2。 在方法2中，將纖維蛋白膠原片（TachoSil; Tissue Sealing Sheet，CSL Behring，Tokyo，Japan）應用於3×3cm的區域。

對2009年4月至2014年3月間在國立醫院組織九州醫療中心和九州大學醫院進行腹腔鏡脾切除術的連續50例連續性高血壓患者（29男21女）進行了前瞻性評估。患者的平均年齡為55.1±12.5歲（範圍為40?77歲）。病因為丙型肝炎病毒相關性肝硬化（5 533例），乙型肝炎病毒相關性肝硬化（n = 5），酒精性肝硬化（n = 5），以及未知來源的肝硬化（n = 5）。腹腔鏡脾切除術的適應症包括由於血小板減少症引起的聚乙二醇化 - 干擾素治療加利巴韋林的誘導或繼續困難（n = 51），由於血小板減少症引起的肝細胞癌的治療困難（n = 12）血小板減少的趨勢（n = 5 7）。轉診開放手術的患者，進行急診手術的患者以及進行非急性腹腔鏡脾切除術的患者均被排除在本研究之外。

在2009年4月至2010年8月期間，連續23例患者接受腹腔鏡脾切除術，採用纖維蛋白膠原片（纖維蛋白片組）。 在第二期（2010年9月至2014年3月）期間，27名接受腹腔鏡脾切除術的纖維蛋白膠和PGA氈（PGA與纖維蛋白組）進行腹腔鏡脾切除術。 所有外科醫生在參加本研究之前已經進行了超過10例腹腔鏡脾切除術。

腹腔鏡脾切除術與密封系統：

採用以下腹腔鏡脾切除標準化程序。對每個患者進行術前計算的斷層掃查，以評估脾臟體積並確定側支血管的位置和程度。通過計算機斷層掃描體積測量，測量1,000mL或更大的脾臟的患者以及通過手動腹腔鏡手術（HALS）治療大的全側支血管的存在。患者被置於半側位置，左側肋骨以60°的角度升高。將一個12毫米的腹腔鏡套管針穿過臍部的切口插入，這是通過最小的開放性剖腹手術製成的。使用高流量電吹風器產生CO2氣腹，通過套管針引入具有30度前斜角的腹腔鏡。然後在視覺控制下將另外三隻套管插入上腹部區域，肋下線的中間鎖骨線和左側腹部。 HALS的手口通過上腹部的7厘米中線切口插入。使用LigaSure血管密封系統（Covidien Japan，Tokyo，Japan），電烙器和/或超聲波腹腔鏡 - 凝結剪切機將脾附件分開。用內窺鏡線性血管吻合器橫斷脾門狀蒂。 2009年4月至2010年8月，連續23例患者在胰腺周圍存在縫線和解剖區域，覆蓋有纖維蛋白膠原片（纖維蛋白片組）。 2010年9月至2014年3月，連續27例患者在胰腺周圍存在縫線和解剖區域，纖維蛋白膠和PGA氈（PGA與纖維蛋白組）覆蓋。最初，一些PGA感覺到，這是25×25毫米的大小，用纖維蛋白原滴下，用於覆蓋胰腺周圍的縫線和解剖區域。然後將纖維蛋白原和凝血酶同時噴在PGA氈上。將切除的脾臟放入塑料袋中，分離並提取。然後將封閉的抽吸排水管（Blake Silicone Drain，19 Fr .; John-son＆Johnson Medical，Tokyo，Japan）放置在左膈肌空間上。對於本研究，我們在腹腔鏡脾切除術後第3天測量了膈下引流液中澱粉酶的濃度。當排液量小於10毫升或液體中澱粉酶濃度低於正常血清限值的3倍時，排出管。 PF根據ISGPF定義被訪問。脾臟重量基於感染脾臟的重量。

統計分析：

用參數數據的Student t檢驗，非參數數據的Mann-Whitney U檢驗和分類數據的卡方檢驗來比較患者的特徵。 小於0.05的P值被認為具有統計學意義。 所有值表示為中值/範圍或平均值6標準偏差。

結果

通過壓力試驗模型的評估比較密封效果

我們使用壓力測試模型通過評估PGA氈與纖維蛋白和纖維蛋白膠原片之間的破裂壓力來評估密封效果（圖1）。 2組中爆破壓力的比較（方法1和2）如圖1所示。 2.方法1的爆破壓力為297.8 6 166.5 mm Hg，方法2中爆破壓為87.5 6 16.5 mm Hg。方法1（纖維蛋白PGA）的密封效果為方法2（纖維蛋白片）的3.4倍。 方法1（纖維蛋白PGA）的破裂壓力顯示出明顯高於方法2（纖維蛋白片; P，.05）的密封效果。

圖 2.比較各種生物材料的爆破壓力。 方法1涉及使用聚乙醇酸氈與下降的纖維蛋白原和噴射纖維蛋白。 方法2涉及使用纖維蛋白膠原片。 方法1的爆破壓力明顯高於方法2 * P，.05（每組n 5 10）。

肝硬化腹腔鏡脾切除術後PF患病率及危險因素

在23例肝功能亢進的肝硬化患者中，接受纖維蛋白膠原片方法的5例（22％）患者腹腔鏡脾切除術後發生PF（A級和B級）（表1）。 一名患者在B級患有PF。三名發生術後出血的患者在腹腔鏡脾切除術後需要輸血。

表 1.比較腹腔鏡脾切除術後患者有無PF患者的臨床特徵。 單因素分析顯示，各組患者的特徵，包括肝功能，手術時間，脾臟重量均無顯著性差異（表1）。 兩組之間手術時間，失血量和吻合器數量差異無統計學意義，並採用標準化方法對所有患者進行腹腔鏡脾切除術。

肝硬化腹腔鏡脾切除術後纖維蛋白膠和聚乙醇酸感覺對胰瘺的影響

在第一時期，肝硬化患者接受了纖維蛋白膠原片法腹腔鏡脾切除術後，PF的患病率較高。我們認為，嚴密密封縫合線上的覆蓋區域和胰腺周圍的解剖區域很重要。根據壓力測試模型的發現，在第二期（2010年9月至2014年3月）期間，連續27例脾功能亢進患者接受腹腔鏡脾切除術，預防性治療纖維蛋白膠和PGA氈（圖3）。表2顯示了用纖維蛋白膠和PGA毛氈進行腹腔鏡手術切除術或無預防性治療的肝硬化患者的臨床特徵比較。兩組之間性別、年齡、肝功能、術前血小板計數、脾臟重量差異無統計學意義。然而，經腹腔鏡手術切除後，沒有（0％）接受纖維蛋白膠和PGA感染的預防性治療的患者有PF。沒有採用這種新方法接受預防性治療的患者在腹腔鏡脾切除術後出現術後出血（表3）。

注釋

本研究首次通過腹腔鏡脾切除術後由於肝硬化患者脾功能亢進症患者的ISGPF標準評估PF的發生率。 我們的研究表明，在肝硬化患者腹腔鏡脾切除術後，PF並不是罕見的併發症。 術後PF是潛在的危及生命的併發症。 由於腹腔鏡手術切除後PF的發生率高達22％，迫切需要有效預防PF。 我們無法確定腹腔鏡後PF的預測因素

表 1.使用纖維蛋白片進行腹腔鏡脾切除術後肝硬化患者與無PF患者的臨床特徵比較

BMI 5體重指數; HALS 5手輔助腹腔鏡手術; HBV 5型乙型肝炎病毒; HCC 5肝細胞癌; HCV 5丙型肝炎病毒; IFN 5干擾素; PF 5胰瘺。

圖 3.腹腔鏡脾切除術中的腹腔鏡圖像用密封系統。 （A）將纖維蛋白原下降的聚乙醇酸放在縫合線上。 箭頭表示吻合釘線。 （B）胰腺周圍的縫線和解剖區域被纖維蛋白膠和聚乙醇酸氈覆蓋。

脾切除患者臨床特徵。需要仔細切開胰腺脾門以避免胰腺損傷。由於門靜脈高壓伴有脾腫大，肝硬化患者脾切除術的技術困難。雖然使用內窺鏡線性血管吻合器避免了在脾門中進行解剖的需要，從而減少無意的血管損傷，但可能導致胰尾的損傷。我們檢查了適當的化學密封劑作為脾門的縫合線的增強方法。在胰腺，肝，肺，脊柱和心臟手術中廣泛報道了PGA氈和纖維蛋白膠對組織修復的功效。這種組合的高密封效應被認為是由於纖維蛋白膠和PGA氈之間的相互作用，以及在摩擦和噴塗液體之後纖維蛋白膠的密封增強。在腹腔鏡手術中，由於出血的風險，在縫合區域上摩擦和腹膜後解剖區域很困難。我們使用各種人造材料和纖維蛋白膠來評估密封程序，而不用摩擦法離體。達到了密封壓力

表 2.進行腹腔鏡脾切除術與纖維蛋白片的肝硬化患者的臨床特徵比較，以及接受PGA氈和纖維蛋白血症的脾切除術

BMI 5體重指數; HALS 5手輔助腹腔鏡手術; HBV 5型乙型肝炎病毒; HCC 5肝細胞癌; HCV 5丙型肝炎病毒; IFN 5干擾素; PGA 5聚乙醇酸。

表 3.腹腔鏡脾切除術後併發症

通過我們新設計的使用纖維蛋白膠與PGA氈的方法顯著高。這種高密封效應被認為是由於PGA氈和纖維蛋白膠之間的相互作用，以及通過滴落和噴霧增強纖維蛋白膠的密封效果。纖維蛋白膠的功效根據與其一起使用的生物材料的物理或化學性質而大不相同。 PGA氈是由超薄材料製成的無縫結構，用於加強縫合線。 PGA毛氈可以通過毛細作用吸收毛纖維中的纖維蛋白膠，這增強了粘合劑界面處的機械粘合和纖維蛋白膠的功效。新開發的密封程序，PGA氈和纖維蛋白膠離體，顯示出高密封效果和良好的臨床結果。 5名（22％）使用纖維蛋白片的患者出現PF。在臨床介紹使用PGA氈和纖維蛋白膠的新方法後，沒有經歷任何PF的情況。這種新開發的密封程序清楚地顯示了PF的有效預防。將本研究局限於腹腔鏡脾切除術。一些報告評估了PGA毛氈與纖維蛋白密封劑在胰腺手術後減少術後PF的功效。這種策略還應該在更常見的情況下進行研究，其中觀察術後PF，如遠端胰腺切除術。

除了減少PF的發生，還沒有觀察到需要輸血或再手術的手術後出血。 這一發現表明，這種密封技術不僅減少了PF，而且防止了術後出血。

纖維蛋白組PGA的手術時間短於纖維蛋白片組（表2）。具有纖維蛋白組的PGA傾向於由HALS治療，因為存在大的脾周側支血管或脾腫大。相關科研人員認為，這就是為什麼在纖維蛋白組的PGA中手術時間短於纖維蛋白片組的原因。為了減少外科醫生的學習曲線的影響，所有的外科醫生在參加本研究之前已經進行了超過10例腹腔鏡脾切除術。相關科研人員得出的結果仍應謹慎解釋，因為數據可能會因為程序的改進而受到偏見。雖然目前的前瞻性研究具有纖維蛋白片組和纖維蛋白組PGA未被隨機分配的潛在局限性，並且它們對應於2個不同的時間段，但兩組之間的患者特徵和手術安全性沒有顯著性差異（表2）。隨機研究將避免與本研究中使用歷史控制組相關的潛在限制。

通過使用噴霧裝置，纖維蛋白密封劑的密封性能顯著提高。 在腹腔鏡手術中通過噴霧裝置應用纖維蛋白密封劑時，外科醫生需要注意腹內壓力。 為了防止併發症，如空氣栓塞和肺氣腫，噴霧應在低壓下進行，套管針上的閥打開。 我們在所有腹腔鏡手術期間控制10 mm Hg或更少的腹壓，包括帶有噴霧裝置的腹壓。 在本研究中，沒有觀察到空氣栓塞或皮下肺氣腫的病例。 PGA氈具有無生物材料的優點，因為PGA氈是人造的。 然而，纖維蛋白膠來自血液，因此具有污染的風險。 雖然幾種人造粘合劑正在開發中，但是這些材料都不能在臨床環境中使用。

綜上所述，發現該項研究中，肝硬化患者腹腔鏡脾切除術後脾功能亢進發生率並不低。 本研究首次表明，腹腔鏡脾切除術與科研人員發現新的密封系統，纖維蛋白膠和PGA氈相結合，減少術後PF。 應進一步進行多中心隨機研究，以克服我們關於使用纖維蛋白膠和PGA氈預防脾切除術後PF發展的建議的統計限制。

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