專訪Nature文章第一及共同通訊作者黃海亮博士：將GWAS位點精細化定位到單個鹼基

生物探索

編者按

6月28日Nature上在線發表了一個國際團隊的最新成果：他們在炎症性腸病中，運用6萬多個個體中的高密度基因型，對近100個GWAS位點進行了精細化定位。這項工作產生了更短,但是更為精準的炎症性腸病候選基因列表，也為炎症性腸病繪製了超高精度的遺傳學圖譜：多個位點甚至可以把致病變異鎖定到單鹼基精度。這些發現為了解炎症性腸病的機理打下了重要的基礎，也為新葯的研發提供了潛在的新靶點。

在遺傳流行病學中，全基因組關聯研究（Genome-wide Association Studies, GWAS）是在全基因組水平找出和疾病有關聯的位點，從而了解疾病的遺傳學機理。通過GWAS分析找到的基因組易感位點往往範圍很大，其中很多序列變異僅僅具有統計意義上的關聯性(association)，而並不具有因果性(causation)。由此產生的候選基因列表也非常的龐雜，包含很多其實和疾病沒有關係的基因。

在GWAS分析後可以進行精細化定位（fine-mapping），進一步縮小易感位點，排除掉僅有關聯性，而沒有因果性的序列變異。這個精細化定位必須在大樣本中進行嚴格的質控、並設計和使用新的分析方法。精細定位到何種程度影響了GWAS的發現在基礎和臨床研究中的應用價值。

6月28日一個包含Broad Institute of MIT and Harvard，Wellcome Trust Sanger Institute，GIGA Institute of the University of Liège等多個國家研究機構成員的團隊在Nature上在線發表了他們的最新成果：「Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution」。他們設計了新的精細化定位演算法，將其運用到6萬多樣本的高密度基因型，分析鑒定了94個GWAS找出的炎症性腸病相關位點，並將部分位點鎖定到單鹼基變異的精度。他們是怎樣做到這一點的呢？帶著這些疑問探索君採訪了文章的第一及共同通訊作者，黃海亮（Hailiang Huang）博士。黃博士任職於麻省總醫院（Massachusetts General Hospital），哈佛大學醫學院，和Broad Institute of MIT and Harvard。

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為什麼選擇炎症性腸病來研究

黃博士給我們介紹炎症性腸病是自身免疫疾病，屬於常見遺傳疾病。其發病機理並不是很清楚，也沒有治癒的手段。在歐美地區中，炎症性腸病發病率接近1%；在其他地區，例如東亞，它的發病率也在不斷地上升中。炎症性腸病病人的直接醫療開銷，僅僅在美國，就超過60億美元一年，對國家和社會來說負擔不小。所以研究這個疾病對患者和社會都很有意義。另一方面，炎症性腸病具有高度的遺傳性，也是目前研究進展較好的複雜遺傳疾病。前期的GWAS工作奠定了這個精細化定位研究的基礎。

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與之前的研究相比該文章提高之處

GWAS已經在基因組中找出了很多和疾病相關的位點。但是因為連鎖不平衡效應，這些位點往往比較大，包含很多和疾病之間僅僅具有相關性，而非因果性的序列變異。在這些變異裡面篩出真正的致病變異是一個還沒有被解決的難題。這個難題也限制了研究人員對GWAS發現進行進一步功能上的解釋和研究。黃博士解釋他們這篇文章的主要貢獻是設計並利用創新的演算法，從GWAS找出的易感位點出發，將位點中和疾病具有因果關係的變異精確定位，最高精度可以到達一個鹼基。

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該文章所採用的研究方法

黃博士介紹這篇文章和其它研究不一樣的方法有：第一，他們用了ImmunoChip。這是一個專門針對自身免疫疾病和炎症性疾病設計的晶元。這個晶元在已知的疾病位點包含了千人計劃基因組圖譜的全部變異，以及前期針對疾病進行的深度測序找出的變異。這個晶元保證了他們能高質量、近完整地覆蓋歐洲人群中已知變異。

第二點：他們將此方法用到了6萬多人的數據上面。這麼大的數據保證他們的研究有足夠的統計功效(power)來進行分析。

第三是質控（QC），精細化定位的質控要求比GWAS分析高得多。他們在現有的GWAS質控體系上，設計並加入了很多新的質控方法。

第四點是他們有三個實驗室獨立設計並運用了創新的精細化定位演算法。整合這三個實驗室的演算法和結果保證了最終結果的可靠性。

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如何能分析大量樣本

黃博士告訴我們之所以能分析大量樣本，最需要感謝的是國際炎症性腸病遺傳學聯盟(International IBD Genetics Consortium)、聯盟成員和多個資助機構的經費支持。在協會成員的積极參与下，他們在全球範圍內積累了超過8萬例DNA數據（其中6萬具有歐洲血統 ）。這是目前最大的炎症性腸病基因組數據，也只有在這樣的規模里，他們的研究才能到達這樣的精度。

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此分析方法的臨床應用範圍和前景

黃博士說他們這個方法是一個可以用來普遍地分析多種常見遺傳疾病的方法，可以用在大部分複雜遺傳疾病上，包括精神疾病、自身免疫還有炎症性疾病。目前他正在將該方面拓展應用到精神疾病上面。

黃博士介紹該方法在臨床上最大的應用之處是它可以讓大家更清楚地了解炎症性腸病的發病機理。因為過去對很多GWAS找出的位點沒有明確的解釋，所以無法充分利用GWAS的發現。這個方法可以把GWAS找出的位點精確到更小的區域，甚至到一個鹼基，因此可以更好的了解疾病的機制，也可以為藥物研發提供靶點、機理等很多的信息。

該文章的第一作者和通訊作者

文章的第一及共同通訊作者為Hailiang Huang 博士(Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School/Broad Institute)。共同第一作者為Ming Fang博士(GIGA Institute)和Luke Jostins博士(Oxford University)。通訊作者是Jeffrey C Barrett博士(Wellcome Trust Sanger Institute)，Mark Daly教授(Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School/Broad Institute)和Michel Georges教授(GIGA Institute)。

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