Cell：免疫療法不起效？化療藥物來助攻！

近年來，利用免疫系統對抗癌症的免疫療法已成為腫瘤治療領域的焦點。免疫檢查點抑制劑類的藥物（如PD-1抑制劑）在一些患者中取得了顯著成功。但是，仍然有許多癌症患者對免疫療法沒有反應，或者經歷疾病複發。其中， T細胞耗竭是免疫療法成功的主要障礙。近日，聖裘德兒童醫院免疫學助理研究員Ben Youngblood博士領導的一個研究小組揭示了一種與表觀遺傳相關的T細胞耗竭的機制。更令人驚喜的是，一種化療藥物——地西他濱能夠扭轉這一過程。這一研究發表於6月29日的Cell期刊上。

所謂免疫療法，就是利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤。眾所周知，免疫系統能幫助我們抵抗病毒感染之類的疾病，但卻對腫瘤束手無策。事實上，在腫瘤突變早期，它們也處於免疫系統的監視之下。但是，狡詐的腫瘤自身會表達一些抑制免疫反應的分子，如PD-L1，以對抗免疫系統的監視。在免疫系統和腫瘤分子的持久戰中，疲憊的T細胞逐漸失去功能並在細胞表面表達一些抑制免疫反應的分子，如PD-1，這就是我們所說的T細胞耗竭。

雖然科學家們開發了一些抑制PD-1等免疫檢查點的藥物，但是，它們只能部分地逆轉T細胞耗竭。因此，基於PD-1抑制劑的免疫治療對許多患者的效果並不好。

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表觀遺傳相關T細胞耗竭，PD-1抑制劑束手無策

在這項新研究中，研究人員探索了病毒感染和腫瘤引發T細胞耗竭的機制。最終他們發現了罪魁禍首——與DNA甲基化相關的表觀遺傳學機制，它阻礙了T細胞對腫瘤抗原的反應能力。

表觀遺傳是控制基因表達的分子開關。如果將基因組中數千個單獨的基因比作存儲在計算機磁碟上的數據，那麼表觀基因組就像一組控制存儲數據如何倍讀取的計算機程序。

研究人員發現，目前應用廣泛的PD-1抑制劑並不能消除表觀遺傳相關的T細胞耗竭。 Youngblood說：「這一發現表明，至少就PD-1來說，治療效果必然會很短暫，並且容易複發。」

有沒有辦法阻斷T細胞耗竭相關的DNA甲基化過程呢？

模式圖。圖片來源：Cell

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PD-1抑制劑與地西他濱聯用增強抗腫瘤效果

研究人員使用了一種能抑制DNA甲基化的化療藥物——地西他濱。在用其治療腫瘤小鼠時，小鼠的T細胞增強了。

Youngblood說：「我們發現這種治療逆轉了耗竭的狀態。當我們再用PD-1治療小鼠時，它們的T細胞積極增殖，並恢復了活力。T細胞增殖強化與腫瘤生長抑制存在顯著的關聯。這意味著，聯合表觀遺傳重編程與免疫檢查點抑制可以提高治療效果。

Youngblood表示，這項研究結果對治療慢性病毒感染（特別是艾滋病毒）具有重要意義。 「我們知道HIV患者的T細胞已經耗竭了。雖然一些高效的藥物能夠將病毒載量降低到不可檢測的水平，但是這種治療方法十分昂貴，而且無法治癒。我樂觀地認為，免疫系統是治療艾滋病毒感染的最終希望，而我們的研究向這個目標邁進了一步。」

不過，Youngblood強調，Cell報告的這項研究是在小鼠中進行的。 因此，他和同事現在正在探索人類癌症的表觀遺傳學耗竭機制，以確定是否與小鼠中的機制相似。

此外，他們還在尋找癌症和病毒感染中的T細胞耗竭機制之間的差異和相似之處。 這種基礎理解將有助於免疫治療對慢性病毒感染如HIV中的應用。

通訊作者Benjamin Youngblood（左）和第一作者Hazem Ghoneim（右）。圖片來源：St. Jude Children s Research Hospital

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參考資料：1）De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation

2）Researchers chart pathway to rejuvenating immune cells to fight cancers and infections

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