《自然》子刊：驚喜！科學家發現特殊免疫細胞讓肺癌患者10年死亡率最高降低60％

近年來，免疫治療火速發展，顯著改善了癌症，特別是晚期癌症患者的生存。然而，遺憾的是，免疫治療對於實體瘤來說，只對大約30%左右患者有效（1），而對於超級難治的肺癌患者來說，有效率就更低了，僅19%（2）。

並且，目前尚無有效的方法，來判斷患者是否對免疫治療藥物敏感，這樣不僅會使患者耗費大量錢財，而且還會耽誤患者的最佳治療時機。對患者而言，更是雪上加霜。如果能提前判斷患者對那些免疫治療藥物有效，那麼免疫治療就可以更好的為患者服務了。而現在，癌症患者看到了希望。

今年6月份，南安普敦大學拉霍亞過敏與免疫研究所Christian Ottensmeier教授的團隊發現了一種T細胞亞型，組織常駐記憶T細胞（TRM）對機體免疫系統的影響。研究表明，大量存在這種細胞的患者，有60%活到了近10年（3），要知道，在免疫治療興起之前，肺癌患者的平均生存期僅1年（2）。並且，研究人員還發現，不同患者，其腫瘤組織中的殺傷性T細胞會表達不同的免疫檢查點蛋白。所以，有的癌症患者才會對免疫治療不響應。這一發現發表在《自然免疫學》雜誌上。

Ottensmeier教授

這兩個重大的發現還得從「尷尬的」免疫治療說起。對於多種癌症來說，由於免疫治療的良好效果，已經逐漸取代以前的治療手段，成為多種癌症的標準治療方案（4），但是，尷尬的是，許多患者對免疫治療不響應，這引起了許多學者的好奇，他們想知道原因。

Ottensmeier教授也想知道其中的具體原因。而Ottensmeier教授的想法很簡單，既然免疫治療的關鍵是促進殺傷性T細胞進入腫瘤組織，對抗癌細胞。也就是說，免疫治療效果越好，進入腫瘤組織中的殺傷性T細胞越多。而且，之前的研究也表明，患者腫瘤組織中殺傷性T細胞（TIL）越多，預後越好（5）。

所以，對接受相同免疫治療的不同患者的TIL進行系統的研究，有可能會找到線索。於是，Ottensmeier教授便從36名初次接受免疫治療的早期肺癌患者腫瘤組織中提取了殺傷性T細胞，並利用二代測序技術對這些細胞的RNA進行了系統的分析。

Ottensmeier教授通過對比不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細胞的基因表達，發現，不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細胞表達的免疫檢查點蛋白是有區別的。例如，有些患者會同時高表達四種免疫檢查點蛋白（PD-1, TIM-3, LAG-3 and CTLA-4），而其他患者可能只表達其中的兩種，三種，甚至僅僅一種。

這一發現不僅解開了Ottensmeier教授心中的疑惑，即為什麼相同的免疫療法對於不同的患者，具有完全不同的效果，同時也為臨床患者的免疫治療提供了指導。

正如Ottensmeier教授所說：「這些是非常令人興奮的結果，這是我們第一次在作出治療決定之前，就可以明確預測患者能從哪些藥物中獲益。到目前為止，使用免疫治療，沒人知道患者是否會受益，新的發現使這一激動人心的療法更進了一步」（6）。

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雖然，這一發現已經很讓Ottensmeier教授很興奮了。但是，Ottensmeier教授還不滿足，因為，Ottensmeier教授心中還有一個問題沒有解決，就是為什麼TIL越多，患者的預後就越好呢？

Ottensmeier教授對比了殺傷性T細胞含量高（TILhi）和含量低（TILlo）的腫瘤組織中殺傷性T細胞的基因表達。發現了109個表達不同的基因。TILhi的腫瘤組織中，T細胞表達免疫檢查點蛋白的基因顯著上調，如PD-1等。然而，癌細胞不是可以利用殺傷性T細胞表達的PD-1蛋白逃避免疫系統的追殺么？

雖然癌細胞可以利用免疫檢查點蛋白來抑制殺傷性T細胞活性，但是，之前的研究表明，它們也能激活抗原特異性T細胞識別和殺死癌細胞（7）。而且，研究人員也在TILhi的腫瘤組織中，也觀察到了相應的抗原特異性T細胞含量的增加。表明，TILhi的腫瘤組織，會增加免疫檢查點蛋白的含量，但是這些蛋白質不是用來抑制殺傷性T細胞的，而是激活抗原特異性T細胞識別和殺死癌細胞的。

而在TILhi的腫瘤組織中被大量激活的抗原特異性T細胞中，Ottensmeier教授還意外的發現，一種新的T細胞亞型，組織常駐記憶性T細胞（TRM）也被顯著激活。並且，TILhi的腫瘤組織中TRM含量明顯多於TILlo，那麼這種細胞有什麼特別的呢？

與TRM的功能相比，組織常駐記憶性T細胞這個名字太低調了。作為T細胞的一種亞型，TRM不僅能自己分泌干擾素，召集循環T細胞，誘發強烈的免疫反應對抗腫瘤。還能進一步分泌一些促使機體淋巴結中的T細胞進入腫瘤組織的物質，召集淋巴結中的T細胞對抗腫瘤。這還不算完，TRM還能分泌促進殺傷性T細胞增殖的細胞周期蛋白。另外，它還可以合成一些蛋白質來顯著增強殺傷性T細胞對癌細胞殺傷力，並且還能解除腫瘤微環境對殺傷性T細胞的抑制。

這一發現讓Ottensmeier教授更加興奮，連忙召集了689名早期肺癌患者，並對他們進行了長達10年的跟蹤調查。發現，對於TRM細胞的大量存在，但是殺傷性T細胞含量低的患者，他們的死亡率降低了34%。並且，對於兩者含量都高的「幸運兒」，他們10年存活率竟高達60%。除此之外，這種細胞還能預測患者的免疫系統是否能有效的對抗癌症（8）。

雖然，前面說到腫瘤組織中殺傷性T細胞越多，TRM越多，可能是因為在樣本數量較少時，二者成正相關。當樣本數量較大時，就會出現一些例外，例如有些患者雖然殺傷性T細胞含量高，但是其TRM含量低。同時，如果患者腫瘤組織中只有殺傷性T細胞含量高的話，其死亡率也會降低28%。

左圖，689名患者中，不同含量（低，中，高）殺傷性T細胞（CD8）中不同含量（低，中，高）TRM細胞（CD103）所佔比例。右圖，在殺傷性T細胞大量存在情況下，TRM細胞含量對患者生存的影響

雖然，有些患者可能體內沒有高含量的TRM。但是，也不要灰心，因為Ottensmeier教授正在研究讓機體內TRM細胞更多表達的疫苗，從而更好的治療肺癌這一難題。如果疫苗能成功，雖然不能治癒癌症，但是也能顯著改善患者的生存，至少可以讓人們不會再對肺癌那麼恐懼。

參考資料：

1.Sharma, P. & Allison, J.P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: towardcombination strategies with curative potential. Cell 161, 205–214 (2015).

2.Garon, E.B. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.N. Engl. J. Med. 372, 2018–2028 (2015).

3.Ganesan A P, Clarke J, Wood O, et al. Tissue-resident memory features are linked to the magnitude of cytotoxic T cell responses in human lung cancer[J]. Nature Immunology, 2017.

4.Drake, C.G., Lipson, E.J. & Brahmer, J.R. Breathing new life into immunotherapy: review of melanoma, lung and kidney cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 24–37 (2014).

5.Galon, J. et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectaltumors predict clinical outcome. Science 313, 1960–1964 (2006).

7.Gros, A. et al. PD-1 identifies the patient-specific CD8+ tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors. J. Clin. Invest. 124, 2246–2259 (2014).

8.https://eurekalert.org/pub_releases/2017-06/ljif-tif061617.php

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