CNS：重磅文章解讀基因組研究前沿

隨著研究的深入，如今科學家們在基因組特性研究上取得了多項重要研究成果，本文中小編整理了近年來CNS三大雜誌和基因組相關的突破性研究，與各位一起學習！

【1】Cell：個體化基因組測序或加速個體化療法的開發

doi：10.1016/j.cell.2015.06.025

試想一下，假如你攜帶著一張存有由30億個A、T、C、G字母組成的基因組的信用卡片，通過簡單的信用卡刷卡就可以立刻幫助醫生來判斷藥物對你自身是有益還是有害的；而這就是美國總統奧巴馬起初投資2.15億美元用於開發新型個體化療法的目標。

近日刊登在國際雜誌Cell上的一篇研究論文中，來自賓夕法尼亞大學的研究人員的研究成果又再次地推進了個體化療法的開發；這項研究開始於一種名為噻唑烷二酮（TZDs）的抗糖尿病藥物，該藥物對於部分糖尿病患者（20%至30%）非常有效，而對於其他患者則沒有任何效果，有時候反而還會引發嚴重的副作用。

因此研究者就推測之所以會導致某些患者服用TZDs有效，而某些患者則會引發副作用，關鍵是個體基因組區域的小型差異引發的突變所致，而特殊的基因組區域可以控制基因的開啟或關閉，就好象燈的開關一樣，而這種區域名為基因調控區域，當細胞核受體吸附到DNA上時調控區域就會通過開啟基因來發揮作用。

【2】Cell NEJM：全球癌症基因組圖譜計劃又一研究突破 闡明致死性腎癌的發病機制

doi：10.1016/j.cell.2015.10.025

最近，發表在國際雜誌the New England Journal of Medicine上的一篇研究論文中，來自從事癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）研究計劃的科學家通過進行研究，對第二種常見類型的腎癌的兩種類型進行了分子特性的分析，並且對這種常見類型的腎癌進行了不同的分類。

每年乳頭狀腎細胞癌 (Papillary renal cell carcinoma)在常見腎癌中的發病率就佔到了15%至20%，長期以來這種腎癌被分為1型和2型，但研究者對於引髮乳頭狀腎細胞癌發生的遺傳和分子原因知之甚少，而正因為此也一直沒有有效的療法來幫助治療乳頭狀腎細胞癌。

文章中，研究者Hui Shen博士表示，乳頭狀腎細胞癌為科學家們提出了一個特殊的問題，即在某些病人中，疾病雖然沒有任何痛感，但卻已經廣泛擴散於患者的腎臟中了，而在其他病例中，單一的損傷或許是極度惡性的；本文研究中研究者不僅為臨床醫生們提供了其所需的基於臨床結論的研究數據，而且還為開發新型靶向療法來更好地治療乳頭狀腎細胞癌亞型提供希望。

【3】Cell：利用基因組大數據開發抗癌藥物

doi：10.1016/j.cell.2016.06.017

科學家們正在開始積累巨大的關於癌症中哪些基因發生突變的數據集，以便允許開發出一種更加系統性的方法實現「精準醫療」。

在一項新的研究中，來自美國韋爾科姆基金會桑格研究所、歐洲生物信息學研究所和荷蘭癌症研究所等機構的研究人員比較了病人腫瘤中的基因突變和癌細胞系中的基因突變，然後測試這些癌細胞系對不同治療性化合物的反應。通過分析這些數據集在哪些地方發生重疊，他們能夠開始在較大的規模上預測哪些藥物將最佳地抵抗多種癌症。相關研究結果於2016年7月7日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A Landscape of Pharmacogenomic Interactions in Cancer」。

論文共同通信作者作者、韋爾科姆基金會桑格研究所癌症生物學家Mathew Garnett說，「我們所做的過程本質上是一種發現過程。它開始讓人們產生新的想法：如何可能利用特異性的藥物靶向治療特定的病人群體。這類型的研究在幾年前是不可能完成的，這是因為我們在當時沒有對足夠多的病人腫瘤進行過測序。」

【4】華中農大千人計劃專家Cell發表基因組重要成果

在華中農業大學「千人計劃」專家、Jackson實驗室教授及基因組科學主任阮一駿（Yijun Ruan）博士的領導下的國際研究小組探究了細胞核中的3D基因組結構及它與基因表達和疾病的關係。他們的這些研究結果發布在Cell雜誌上。

在華中農業大學「千人計劃」專家、Jackson實驗室教授及基因組科學主任阮一駿（Yijun Ruan）博士的領導下，由來自中國、美國、法國和波蘭的研究人員組成的一個國際研究小組，探究了細胞核中的3D基因組結構及它與基因表達和疾病的關係。他們的這些研究結果發布在《細胞》（Cell）雜誌上。

一些蛋白質因子負責在三維空間中組織細胞核內的染色體，形成禮品花（gift bow）樣的形狀，一些蛋白質則聚集成為中心「結」固定住絲帶樣的DNA環，此時一些基因有組織地適當表達，而在某些突變存在的情況下這會變得一團槽。

【5】Cell：對人肝細胞癌進行完整基因組分析

doi：10.1016/j.cell.2017.05.046

在全世界，肝癌是第二大癌症致死率，但是僅有有限的治療選擇來控制這種疾病。為了更多地了解這種癌症的遺傳原因和鑒定肝細胞癌（HCC）的潛在新的治療靶標，美國貝勒醫學院人類基因組測序中心教授David Wheeler和美國梅約診所醫學教授Lewis Roberts領導的一個研究團隊分析了來自全世界的363種肝癌病例中的基因組突變、DNA甲基化的表觀遺傳變化、RNA表達和蛋白表達。相關研究結果發表在2017年6月15日的Cell期刊上，論文標題為「Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma」。

作為大規模的癌症基因組圖譜（TCGA）計劃的一部分，這項研究代表著首個針對HCC的大規模的多平台分析，並且是針對這種腫瘤的多個方面進行開展的。Wheeler說，「在過去，存在肝癌的大規模隊列研究，但是它們主要僅限於這種腫瘤的一個方面，即基因組突變。通過研究這種腫瘤的眾多分子特徵，我們在分子水平上更加深入地認識了肝癌細胞的運作。」

【6】Science：科學家開發出效率明顯優於其它方法的新型全基因組擴增方法

DOI：10.1126/science.aak9787

近日，刊登在國際雜誌Science上的一項研究報告中，來自哈佛大學的研究人員通過研究開發出了一種新型的全基因組擴增方法，這種方法優於當前使用的其它基因組擴增方法；在這項研究報告中，研究者對這項技術進行了描述，同時闡明了這項技術如何用於測定人類細胞暴露紫外輻射後所出現的單核苷酸改變。

隨著科學家們不斷完全深入理解機體的基因組，新型的研究工具也在不斷誕生，其中一種研究就是探究人類機體近乎一樣的細胞之間的差異，比如胚胎細胞等，每個細胞都有自身獨特的基因組，甚至在相同的有機體中都是這種情況；此前研究中，研究者開發出了能夠放大細胞間差異的工具，這不僅能夠幫助更好地理解基因組工作的原理，還具有一定的實際應用；其中研究者就開發了一種名為MALBAC的工具來研究並且測定單一細胞間的遺傳改變，其能夠在體外受精中對胚胎進行篩查，但研究者指出，這種技術往往也受限於等位基因的丟失，而這常常會限制他們了解單核苷酸突變的過程。

【7】Science：首次基因組分析有助認識巴西寨卡病毒暴發

doi：10.1126/science.aaf5036

寨卡病毒（Zika virus， ZIKV）感染與出生疾病頭小畸型（microcephaly）存在潛在的關聯。在一項新的研究中，來自英國牛津大學和巴西Evandro Chagas研究所等機構的研究人員對巴西的寨卡病毒暴發進行首個基因組分析，從而提供關於這種病毒如何和何時可能進入美洲方面的新信息。相關研究結果於發表在2016年3月24日那期Science期刊上，論文標題為「Zika Virus in the Americas： Early Epidemiological and Genetic Findings」。

研究人員對7株巴西寨卡病毒毒株的基因組進行測序，包括一株毒株來自一例致命的成年人病例和另一株毒株來自一名頭小畸型新生兒。

這一分析證實美洲的寨卡病毒是由當單次病毒輸入而產生的，據估計這次輸入發生於2013年5月和12月之間，比首次在巴西檢測到寨卡病毒的時間早了12個月。

【8】Science：人類基因組篩選揭秘維持細胞活力的關鍵靶向基

doi：10.1126/science.aac7041

近日，一項刊登在國際雜誌Science上的研究論文中，來自MIT和哈佛大學的研究人員利用兩種互補的分析方法首次在人類基因組中鑒別出了對人類細胞系和培養的人類細胞的生存和增殖都非常關鍵且必要的基因，相關研究或可幫助科學家們尋找多種癌症中的藥物靶向性的遺傳缺陷。

文章中，研究者利用CRISPR基因編輯系統開發出了一種由單鏈引導的RNAs（sgRNAs）組成的全基因組文庫，來篩選並且鑒別細胞維持活力必備的基因，sgRNA可以有針對性地靶向作用超過1.8萬個基因，其中有將近10%的基因都被證明是非常必要的。Tim Wang表示，這項研究是首次報道人類細胞的重要基因。

許多必要的基因都參與了機體基本的生物學過程，包括DNA複製、RNA轉錄及信使RNA的翻譯等，目前有大約300個必要的基因還沒有進行特徵描述，這些基因大部分位於細胞核中，而且其和RNA的處理直接相關。為了驗證CRISPR系統篩選的結果，研究者隨後在特殊的單倍體人類細胞系中對必要的基因進行了篩查，研究者在單倍體細胞中利用基因誘捕誘變技術，同時同CRISPR技術進行了丟彼，結果發現，基因組中明顯連續的摺疊是非常必要的。

【9】重大突破！兩篇Nature揭示基因組調節新機制

doi：10.1038/nature22989 doi：10.1038/nature22822

在一項新的研究中，來自美國勞倫斯伯克利國家實驗室、加州大學伯克利分校和阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的研究人員提供證據證實作為DNA中的一個不同尋常的部分，異染色質利用液-液相分離（liquid-liquid phase separation）將基因組中的大部分組裝成細胞核中的特定區域。液-液相分離是一種在物理學上廣為人所知的機制，但是它在生物學上的重要性僅在最近才被揭示出。這些發現解決了一個長期存在的問題，即DNA功能如何在空間和時間上有序地安排，包括基因如何受到調節而發生沉默或表達。相關研究結果於2017年6月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Phase separation drives heterochromatin domain formation」。

論文通信作者、勞倫斯伯克利國家實驗室生物系統與工程系高級科學家Gary Karpen說，「幾十年來，DNA序列在健康和疾病中的重要性是清晰的，但是我們僅在最近才意識到將DNA片段組裝成細胞核內的不同結構域或者區室對促進不同的基因組功能是至關重要的。」

異染色質中的長片段DNA含有在大多數情況下需要被沉默的序列，這樣細胞才能夠正確地發揮作用。科學家們曾經認為DNA的這種壓縮是控制哪些酶和分子接觸到這些序列的一種主要機制。據推斷，DNA鏈纏繞得越緊，接觸到內部的遺傳物質就變得越難。

【10】Nature：重大突破！繪製出基因組三維圖譜

doi：10.1038/nature21411

細胞面臨著艱巨的任務。它們不得不熟練地將幾米長的遺傳物質塞進僅長5微米的細胞核中。這種摺紙術讓基因和它們的調節區域發生空間相互作用，從而能夠影響人類健康和疾病。如今，一個國家研究小組開發出一種強大的新技術來繪製整個基因組的三維圖譜。相關研究結果於2017年3月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Complex multi-enhancer contacts captured by genome architecture mapping」。

基因經激活後產生RNA和蛋白，然後當這些分子不再需要時，就會再次被關閉。基因和它的調節區域都是DNA序列，它們可能在線性的基因組中相隔較遠的距離。這就給細胞帶來挑戰，這是因為這些區域通常需要接觸才能夠激活基因。

它也給試圖理解生物學上的一個重要問題的科學家們帶來困難：細胞如何決定哪些基因應當被激活，何時被激活？這種答案部分上依賴於將每個基因與它的調節序列進行匹配。但是DNA鏈太薄而不能夠在顯微鏡下追蹤它們，而且即便能夠開展這種追蹤，人們也需應付細胞核中的大量DNA。

【11】Nature：鑒定出宮頸癌的新的基因組特徵

doi：10.1038/nature21386

在一項新的研究中，來自癌症基因組圖譜研究網路（The Cancer Genome Atlas Research Network， TCGA）的研究人員鑒定出宮頸癌的新的基因組特徵和分子特徵。這將有助於對這種疾病進行分型，並且可能有助開發出最適合每名宮頸癌病人的靶向療法。他們對178種原發性宮頸癌的基因組進行完整的分析，結果發現70%以上的宮頸瘤在一到兩種重要的細胞信號通路中發生基因組變化。令人意外的是，他們也發現一小部分宮頸瘤並不表現出人乳頭瘤病毒（HPV）感染的證據。相關研究結果於2017年1月23日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer」。

在全世界，每年有50多萬新發宮頸癌病例和25多萬宮頸癌死亡病例。美國國家癌症研究所代理主任Douglas Lowy博士說，「絕大多數宮頸癌病例是由致癌性HPV持續感染所導致的。多年來，已有有效地抵抗大多數致癌性HPV類型的預防性疫苗面世，接種它們有長期的潛力來降低宮頸癌病例數量。」

Lowy博士注意到，「然而，大多數在未來的幾十年內患上宮頸癌的女性已超過推薦進行接種疫苗的年齡，因而將不會獲得這種疫苗的保護。因此，宮頸癌仍然是一種急需有效療法的疾病，而且除了HPV的基因之外，這項最新的TCGA分析可能有助在發現靶向宮頸癌基因組的重要序列元件的藥物中取得突破性進展。」

【12】Nature：癌前基因組圖譜計劃或將開啟 科學家將實現對腫瘤實時追蹤

新聞閱讀：Hunt for cancer tipping point heats up

目前對成千上萬個癌症基因組測序的全球資料庫正在不斷膨脹，有些科學家就認為，我們應當將目光轉移到研究「青春期」時期腫瘤的DNA，即在腫瘤癌變之前對其進行深入研究。近日在華盛頓舉辦的美國癌症研究協會年度會議（AACR）上，研究人員就討論了如何對癌變前期病變組織的基因組進行測序，而這些組織的異常生長有時就會進展成為成熟的癌症，相關研究結果就能夠幫助研究人員確定合適的治療方法，並且幫助開發一些新型療法來阻斷癌症發生惡性病變。

來自約翰霍普金斯大學的研究人員Elizabeth Jaffee表示，這項研究計劃已經列入到了未來癌症研究計劃清單幾乎最頂端的位置上了，這也是我們開始對癌症研究領域進行完全研究的一項計劃。當然這個想法還是下一個癌症「大科學」研究項目中的一個計劃，同時該計劃還能夠借鑒癌症基因組圖譜計劃的研究策略。

但這種新型的癌前基因組圖譜計劃將會隨著時間推移對癌症的進展進行研究，從理論上來講其包含了相同腫瘤組織發展過程中的多個「快照」信息，研究人員也能夠以此來確定什麼樣的改變會使得腫瘤越過臨界點而惡性發展。（生物谷Bioon.com）

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