意外！免疫療法不起效的難題，竟能靠化療藥物解決

本文轉載自葯明康德「學術經緯」微信公眾號

腫瘤免疫療法是近年來的一大抗癌突破。2013年，它曾被《科學》雜誌評為年度突破。今年，美國臨床腫瘤醫師學會（ASCO）也將它評選為年度進展。這一被人寄予厚望的突破性療法，在患者身上取得了堪稱奇蹟的治療效果：一些原本已病入膏肓的晚期癌症病人，在接受免疫療法後，腫瘤竟然完全消失，而且終身未複發。可以說，它的出現徹底改變了人類對癌症治療的認識。

腫瘤免疫療法曾被《科學》評為年度突破（圖片來源：《科學》）

然而，這種療法卻有一個天生的短板——並非所有患者都能從治療中受益。儘管部分患者在免疫療法的幫助下能近乎取得「痊癒」，但這些患者佔全體患者比例不到一半。如何讓免疫療法幫助到更多患者，也就成了科研人員關心的重點。今日，頂尖學術期刊《細胞》在線刊登了一篇重量級的研究論文，為這一問題的解決提供了新思路。這篇論文不但發現了一條關鍵的T細胞調控通路，還意外發現一款化療藥物竟能對免疫療法起到促進作用。

在介紹這篇論文前，我們先來看看免疫系統如何對抗腫瘤。在人體中，T細胞是免疫系統的衛士，有能力識別腫瘤表面的抗原，並對腫瘤造成殺傷。但這些衛士也有著自己的缺陷。首先，腫瘤能用PD-L1和PD-L2等蛋白來結合T細胞表面的PD-1受體，麻痹T細胞，使它們無法發揮正常的殺傷作用。其次，再勇猛的戰士，也有精疲力盡的那一刻，T細胞也不例外。在接觸了大量腫瘤抗原後，這些T細胞會發生「衰竭」，戰鬥力大打折扣。

抑制PD-1/PD-L1通路的新葯，有望抑制腫瘤生長（圖片來源：《細胞》）

對於前一個問題，研發人員已經開發出了多種針對PD-1/PD-L1通路的新葯，防止T細胞被腫瘤麻痹，並讓它們保持活性，抑制腫瘤生長。而關於後一個問題，目前我們還沒有成熟的解決方案。

「在臨床上，解決T細胞衰竭的價值是巨大的。因為當患者被診斷出患有腫瘤時，這些腫瘤往往已經在他們的體內出現好幾個月了，」這項研究的負責人Ben Youngblood教授說道：「因此，他們體內的T細胞也已經暴露在充滿腫瘤抗原的環境里很久了。這意味著這些T細胞很有可能已經發生了衰竭，導致目前的免疫療法不起效。」

該研究的主要負責人Ben Youngblood教授（左）與論文的第一作者Hazem Ghoneim（圖片來源：St. Jude Children s Research Hospital）

那麼，這些T細胞究竟發生了什麼，才讓它們變得衰竭呢？為了回答這個問題，研究人員從先前的科學文獻中尋找思路。他們發現，在T細胞從「na?ve階段」到「effector階段」，會發生基因組層面上的甲基化修飾。那麼，在T細胞從「effector階段」到衰竭階段，是否也會發生類似的修飾呢？研究人員設計了一個快速的實驗——他們獲取了兩種不同的T細胞，一種是野生型，另一種則發生了突變，無法進行甲基化修飾。後續的實驗發現，那些無法進行甲基化的突變T細胞，果真更不容易發生衰竭。隨後，通過另一項實驗，他們也確認發生衰竭的野生型T細胞里，甲基化的程度要更高。這些結果表明，T細胞的衰竭過程中，可能存在一種全新的甲基化機制。

無法進行甲基化的突變T細胞（紅色）更不容易出現T細胞衰竭（圖片來源：《細胞》）

這裡再介紹一下甲基化。甲基化是表觀遺傳學研究中的一個經典修飾途徑，它能直接作用於基因，決定它是「開啟」還是「關閉」。換句話說，一些基因在經過了甲基化的修飾後會失去作用，即便基因序列沒有發生改變。

不幸的是，這些甲基化修飾在T細胞中，竟然是可以「遺傳」的。研究人員發現，這些甲基化修飾可以在T細胞中存在數代！難怪那些衰竭了的T細胞的後代，也失去了祖輩們原有的戰鬥力。

「我們猜想說表觀遺傳影響了T細胞的活力，但我們沒有想到，它造成的影響居然如此深遠！」 Youngblood教授說道：「我們真的嚇了一跳。」

既然找到了T細胞衰竭的原因，研究人員下一步要尋找的，就是解決這一問題，激活T細胞的方法。自然而然，他們想到的是「去甲基化」的藥物，而一款化療藥物引起了研究人員們的注意。這款藥物叫做decitabine（縮寫為DAC），本身能抑制核酸合成，也曾被用於白血病的治療。有趣的是，在接受這款化療藥物治療後的小鼠體內，T細胞的衰竭情況得到了緩解。研究人員們也確認，decitabine還有抑制甲基化的功能。

抑制甲基化的DAC與免疫檢查點抑制劑聯合使用（藍色），可顯著提高T細胞活性（圖片來源：《細胞》）

後續的研究發現，當抑制甲基化的decitabine，與能夠激活T細胞的免疫檢查點抑制劑共同使用後，能顯著改善T細胞的衰竭情況。Youngblood教授說：「我們發現這種療法能夠逆轉T細胞的衰竭狀態。」

這項研究對於腫瘤免疫療法也許有重要的意義。由於這兩類甲基化抑制劑和免疫檢查點抑制劑均已上市，研究人員有望直接將它們應用於提高T細胞的活性上。當然，這項研究成果還需要在人類的體系中得到驗證，才能走上臨床。但至少，我們看到了一個富有希望的新方向。

本研究的示意圖（圖片來源：《細胞》）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！