延胡索酸酶O-GlcNAc修飾促進腫瘤生長

這周我分享的文章是最新發表在Nature cell biology上的文章「O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency」。本文通訊作者是上海交通大學的Yuhui Jiang課題組，師從The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Zhimin (James) Lu教授。

染色體連接的延胡索酸酶（FH）可以通過其代謝活性調節組蛋白甲基化。目前被廣泛接受的機制是其產生的延胡索酸鹽可以抑制去甲基化酶KDM2A的活性，但其具體機制還不太清楚。

在這篇文章中，作者發現低糖條件下AMPK激活會在FH的Ser75位產生磷酸化修飾，這個磷酸化修飾會促進FH與ATF2的結合。ATF2是一個轉錄因子，其與FH的複合物會富集在下游靶點基因的啟動子區域，並在此產生局域化的延胡索酸鹽，從而抑制去甲基化酶KDM2A介導的組蛋白去甲基化過程且促進生長抑制相關下游基因的表達。

而在癌症細胞中，葡萄糖攝取增加促進UDP-GlcNAc的產生，整體的O-GlcNAc水平較高。作者發現磷酸化位點Ser75同樣也被O-GlcNAc修飾，O-GlcNAc修飾會阻礙該位點的磷酸化修飾，從而抑制FH和ATF2複合物的形成。

最後，作者在胰腺癌病人中也發現OGT水平與FH ser75磷酸化呈負相關趨勢。總之，這篇文章揭示了一種由翻譯後修飾介導的FH參與轉錄調控的新機制。

https://www.nature.com/ncb/journal/vaop/ncurrent/full/ncb3562.html

引用：

DOI: 10.1038/ncb3562.

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