Nature：研究者們解開乳腺癌「暗物質」之謎

雖然癌細胞基因組中的蛋白質編碼基因往往存在突變現象，但對於非編碼區域來說，它們的突變也會導致腫瘤的生長。最近一項研究則從乳腺癌中找到了這樣的例子。

癌症基因組相關的研究已經有20年的歷史，基因組中2%的蛋白質編碼序列對於研究者們來說已經是豐富的保藏，其中研究者們已經找到了數百種與癌症發生相關的基因突變，從而促進了多種癌症靶向療法的開發。

而剩餘的98%的基因組序列則都沒有蛋白質編碼功能，它們負責產生一些調控元件，介導基因表達的開啟與關閉。然而這部分序列的突變對於癌症的影響目前研究並不清楚，而這並不是因為研究者們缺乏興趣導致的。

（圖片來源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications）

最近發表在《Nature》雜誌上的一篇文章中，研究者們發現乳腺癌基因組的至少9個基因的啟動子區域存在明顯的基因突變。這一發現除了揭示更多的與乳腺癌發生有關的新型基因以外，還幫助大眾了解到一類已知的基因是如何幫助乳腺腫瘤細胞逃脫治療的。

事實上，最早有關啟動子區域突變的研究開始於2013年，當時有兩項研究發現黑色素瘤細胞中的TERT基因的啟動子區域存在突變現象。這一發現是首次對癌症基因組的"暗物質"進行探索。

那麼，為什麼後續沒有更多的研究出現呢？主要原因是啟動子的DNA序列富含CG鹼基對，這一特徵不利於測序技術的應用，因而難以準確地檢測基因組的序列特徵。

對此，Rheinbay與Getz團隊採取了另外一種策略：他們開發出了一種技術，能夠捕捉啟動子區域的序列，從而進行定向的測序。（對於某一種基因，有一個單獨的啟動子進行調控，彼此是一對一的關係）。這一技術能夠實現對高CG含量的DNA序列進行準確測定。

結果顯示，乳腺癌細胞中的9類基因的啟動子區域存在大幅突變現象：FOXA1, TBC1D12, RMRP/CCDC107, NEAT1, LEPROTL1, ALDOA, ZNF143, CITED2, 以及 CTNNB1.這些突變十分罕見，但對於癌症的發生則十分關鍵。在上述9種基因中，僅有FOXA1是此前已經發現的癌基因。該基因編碼的蛋白質能夠幫助乳腺細胞響應雌激素的信號進行生長，而該基因的突變則會促進蛋白表達量的上調。試驗結果也證明了這一結論。

研究者們認為，受目前的研究樣本量限制，啟動子突變的篩選十分困難，結果也難以達到顯著性差異。因此，後續的研究中需要進一步增加樣本量，以期獲得更穩定的結果。

來源：生物谷

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