對付難治性乳腺癌，你用這些新「武器」了嗎？

作者丨紀光偉

來源丨醫學界腫瘤頻道

2015年1月，美國前總統奧巴馬在國情咨文演講中提出了「精準醫療計劃」(Precision Medicine Initiative, PMI)。隨後，白宮發布文件正式啟動了「精準醫療計劃」，使精準醫療成為了熱門話題。

精準醫療(Precision Medicine)又稱個性化醫療(Personalized Medicine) 或個體化醫療(Individualized Medicine)，與傳統的循證醫學的概念不同，精準醫療強調不同個體之間存在的差異，倡導針對患者的疾病成因進行分子水平的分析，並針對患者個體情況制定個性化的診療方案，以達到精準治療的目的。

乳腺癌已成為中國女性發病率最高的惡性腫瘤，2015年乳腺癌新發人數預計為268,600人，而死亡人數達到69,500人，而預計美國2015年婦女將發生大約231,840例新侵襲性乳腺癌，死亡人數達到40,290例。預計到2021年，中國乳腺癌患者將高達250萬。 因此，開展乳腺癌的精準醫療研究，對於提高治療效果，減少乳腺癌的死亡，提高生存率是有著積極意義的。

1. 乳腺癌的分子分型

乳腺癌是一種具有高度異質性的腫瘤，一方面表現在不同類型的腫瘤之間，或同一腫瘤內部之間的差異，另一方面，在組織病理分型、免疫組織化學特徵的分型和基因表達譜的分子分型上也有不同。

2013年，在瑞士的聖加侖國際乳腺癌會議將乳腺癌分為：luminal A型(ER＋，PR≥20%，HER2－，Ki-67<20%)；luminal B型(ER＋，PR<20%和/或HER2＋和/或Ki-67≥20%)；HER2過表達型(ER－，PR－，HER2＋)；基底樣型(ER－，PR－，HER2－)。

在臨床上，一般將三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer TNBC）、HER-2陽性乳腺癌和Luminal B型（HER-2陰性）乳腺癌稱為難治性乳腺癌。各亞型乳腺癌有著獨特的腫瘤生物學特徵及治療策略。內在亞型具有不同的基因表達和突變情況，以及不同的預後和對治療的反應。通過基因組的研究，可以為這類患者尋找到更為有效的藥物，達到精準治療的目的。

2. TNBC的治療

TNBC約佔全部乳腺癌的10%～20%，是一組異質性很高的混合型乳腺癌，好發於年輕患者，多為高級別腫瘤，具有較高的複發風險和較高的死亡率，通常在診斷3～5年內死亡。TNBC由於缺乏激素受體（HR）和HER2表達，內分泌治療和抗HER2治療無效，目前細胞毒化療是主要的治療措施，尋找新的靶向治療藥物，成稱為人們努力的方向。

① 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 [Poly(ADP-ribose) polymerases，PARP]抑制劑：研究發現，TNBC與BRCA基因突變有關，TNBC患者BRCA1/2的突變率明顯高於其他乳腺癌。BRCA1/2基因突變後，基因的DNA損傷而導致腫瘤的發生，PARP抑制劑可以定向修復癌症患者有損傷的DNA，而達到治療的目的。美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准了PARP抑制劑--奧拉帕尼（Olaparib）用於治療BRCA突變引起的晚期卵巢腫瘤，也可能為TNBC的治療提供一種新的方法，更多的與TNBC相關的臨床試驗正在進行中。

② 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑：大約50%以上的TNBC可出現EGFR的過度表達。ECFR的信號傳導通路與腫瘤的增值、侵襲和轉移密切相關，TBCRC 001隨機II期研究結果提示，對IV期TNBC患者應用西妥昔單抗聯合卡鉑治療的效果優於西妥昔單抗。EGFR信號通路的分析表明，大多數TNBC參與EGFR信號通路的激活，而西妥昔單抗阻斷EGFR通路的表達僅佔少數，提示EGFR通路激活可能有其他替代機制。Zhang等的I期研究，用QLNC120治療HER2過表達的晚期乳腺癌患者，這是一種新的EGFR和HER2激酶抑制劑，研究發現，QLNC120抗腫瘤活性與有關HRAS突變，結果顯示，QLNC120用於HER2過表達晚期乳腺癌抗腫瘤治療，具有良好的耐受性和安全性。

③ 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）抑制劑：mTOR磷酸化與TNBC病人的預後有關。Ebrahim等研究發現，松蘿酸在一組不同的乳腺癌細胞系中，可誘導癌細胞的自噬，提示mTOR是一個潛在的分子靶點。松蘿酸甲基類似物對乳腺惡性腫瘤可有效的控制蛋白抑制劑作用的靶點，是一種潛在的mTOR抑制劑，有望在未來使用中控制乳腺惡性腫瘤。

3. HER-2陽性乳腺癌的治療

約有20%～30%的乳腺癌HER-2過表達。曲妥珠單抗在早期HER-2乳腺癌中是一種有效的治療方法，曲妥珠單抗（Trastuzumab）顯著增加了HER2陽性轉移性乳腺癌的生存率，並且在2005年使用這種藥物准化後，避免了許多患者複發，挽救了許多患者的生命。

拉帕替尼是人類表皮生長因子受體2（HER2）抑制劑，它在20～25%的乳腺癌患者中高表達。臨床上，拉帕替尼對HER2陽性乳腺癌患者的治療已經顯示了較好的效果，但該葯容易產生耐葯，限制了其長期使用。Huang等在以前的研究中，白細胞介素-6（IL-6）的增加導致了拉帕替尼的耐葯，最近，他的研究證實，拉帕替尼耐葯細胞的IL-6表達增高，主要是通過激活信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）介導幹細胞實現的，通過阻斷IL-6活性可以減少拉帕替尼的耐葯。

50%的晚期HER-2乳腺癌對曲妥珠單抗耐葯，耐葯機制是磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue ，PTEN）的下游信號傳導異常所致[15] 。一些新的藥物研究，如：拉帕替尼、帕妥珠單抗、T-DM1、來那替尼、ONT-380、MM-302等，已經取得了進展，有些藥物已經被美國食品藥品管理局批准上市，這些藥物將會給HER2陽性乳腺癌患者的治療帶來新策略。

21世紀是精準醫療時代，我們相信，隨著分子生物學的研究進展，乳腺癌的治療將會更為精準，治療效果將會進一步提高。

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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