近期重量級期刊中的二甲雙胍「傳說」

作者：白開水

二甲雙胍以臨床上的優異表現躋身為糖尿病治療領域的王牌藥物：它在有效降低糖尿病人血糖的同時，並不會引起低血糖、酸中毒等副作用，同時還可以緩解脂肪肝，提高胰島素敏感性，改善心血管功能。後來發現，二甲雙胍還具有抗腫瘤抗衰老延長壽命等作用，因此而被稱為「神葯」。近百年來，二甲雙胍的作用機理一直沒得到科學證實。

葯渡網也曾經推送過 ，在科研領域，二甲雙胍的傳奇故事還在繼續，那麼本文主要介紹下近半年來二甲雙胍在一些重量級期刊中的傳說。

Nature Medicine | 自閉綜合征

本文來自加拿大魁北克McGill大學生物化學系的Nahum Sonenberg教授，他們課題組的研究方向是真核細胞中的蛋白質合成的分子基礎以及其在癌症、肥胖、糖尿病和神經退行性疾病中的重要作用。在本文中，其課題組與英國愛丁堡大學和加拿大蒙特利爾大學的科研人員合作，發現並探究了二甲雙胍在治療Fragile X Syndrome (FXS)中神奇療效。FXS是一種單基因突變遺傳病，導致自閉綜合征的發生，其發病的分子機制是FMR1單基因突變後導致其蛋白產物FMRP不再表達，mTOR和ERK信號通路過度激活，細胞內蛋白質翻譯活動上調，下游金屬蛋白酶MMP高表達，過度酶解細胞外基質內的蛋白，改變神經突觸的功能和成熟。

由於此前有研究報道二甲雙胍能通過抑制mTOR和ERK通路抑制蛋白質翻譯，作者推測二甲雙胍是否對於FXS也有類似的治療效果。因此，他們在FMRP基因敲除的老鼠模型內驗證了二甲雙胍的活性。他們發現，在連續給葯10天後，小鼠FXR和自閉症的一系列癥狀得到有效的緩解和改善，其中包括自發性梳理毛髮的動作次數和頻率減少，睾丸不再肥大以及社會行為的改善；與此同時，在分子水平上，腦部神經細胞內的蛋白質合成速率減弱，且ERK通路磷酸化水平降低，MMP表達水平減弱。然而解釋這一神葯的另一個神奇療效的機制目前還不清楚，有待進一步的研究和確證。但是鑒於FXS目前沒有臨床的有效治療藥物，二甲雙胍這一被FDA批准達10年之久的治療糖尿病的藥物能夠在動物模型上極大改善FXS的表型缺陷，為未來其在臨床上使用治療FXS和自閉症提供了希望。

Nature | 阻斷絲氨酸甘氨酸殺傷癌細胞

癌細胞由於快速分裂增殖需要消耗大量能量和營養合成蛋白質。儘管在正常細胞中，甘氨酸、絲氨酸等非必需氨基酸可以通過生物代謝途徑合成，但因癌細胞的需求遠大於正常細胞，這些氨基酸往往需要外界補充，故切斷非天然氨基酸供給後，癌細胞生長速率得到抑制。這種限制飲食中甘氨酸、絲氨酸的治療方法在小鼠移植瘤模型上的有效性已得到驗證。在這篇文章中，來自英國Beatson癌症研究中心和Glasgow癌症研究所的Karen H. Vousden、Fatih Ceteci教授課題組發現，這一方法可以應用於更有醫學研究價值的原發性腫瘤模型上。

該研究使用Apc(一種抑癌基因)敲除的小鼠和Myc(一種癌基因)激活的小鼠，這兩種小鼠分別極易患腸癌和惡性淋巴瘤。與對照組相比，給予缺乏絲氨酸和甘氨酸食譜的小鼠患腫瘤後的生存率有明顯提高，腫瘤生長得到抑制。由於缺乏絲氨酸，癌細胞會通過從頭合成途徑合成絲氨酸，消耗較多糖類，研究人員又給小鼠注射了抑制線粒體複合物I的雙胍類藥物(如二甲雙胍)，希望進一步降低細胞氧化磷酸化供能餓死癌細胞。但這種方法並沒有在所有實驗中奏效，一個重要的原因是雖然二甲雙胍可以抑制線粒體複合物I在細胞內產生大量ROS，另一方面它又有抗氧化作用，而細胞內的ROS水平越低，癌細胞越容易存活。另外，實驗中發現缺乏絲氨酸、甘氨酸食譜對於Kras突變引起的小鼠胰腺癌和腸癌療效不佳，這是由於Kras突變能增加癌細胞表達絲氨酸從頭合成步驟中關鍵的酶。

Cell Metabolism | 緩解脂肪肝

AMPK (AMP-activated protein kinase)是控制體內合成代謝和分解代謝平衡的一個重要蛋白激酶，上游LKB1可結合并磷酸化AMPKα亞基，使AMPK活性百倍升高。已有研究顯示，AMPK的激活在二甲雙胍治療糖尿病、肝脂質沉積、動脈粥樣硬化中起著重要的作用。然而二甲雙胍激活AMPK信號仍然備具爭議，且怎麼激活的機理還未闡明。

林聖彩教授課題組長期從事於細胞信號轉導及細胞代謝能量穩態的研究，他實驗室長期研究的一個分子是AXIN，且通過Wnt信號通路、JNK信號通路、TGFβ信號通路證實了AXIN是一種抑癌基因。AXIN是一種普遍存在於生物體內的多功能蛋白質，在進化中高度保守。AXIN作為一種架構蛋白可與多種蛋白形成複合物，調控著生物體的發育、DNA損傷、JNK / TGFβ信號、代謝等過程。

他在2013年的Cell Metabolism文章中提出AMP激活AMPK的分子模型：飢餓誘導AMP而不是ADP，會促進AMPK與AXIN-LKB1的相互作用，形成MAPK-AXIN-LKB1複合體，促進LKB1磷酸化AMPK，從而激活MAPK。AXIN的敲除會導致AMPK不被激活。他在2014年的Cell Metabolism文章中又提出了細胞能量代謝的信號傳導機制：v-ATPase感受高能量高營養並刺激Ragulator的GEF活性，催化RAGs構象轉變使其與mTORC1親和性增加，mTORC1移位到endosome表面而被激活，開啟合成代謝；當營養不足和低能時，v-ATPase-Ragulator就會與AXIN結合，抑制Ragulator的GEF活性，導致mTORC1離開endosome表面，另一方便飢餓導致的胞內升高的AMP會增加AMPK與結合AXIN(纏繞LKB1)親和性，激活AMPK，開啟分解代謝。

鑒於之前的研究，林教授在2016年10月Cell Metabolism發表了「神葯」二甲雙胍的作用機制：作者發現肝臟特異性敲除AXIN、LAMTOR1，則二甲雙胍給葯不能激活AMPK信號，在原代肝臟細胞和MEF中得到同樣結果。另外在HEK293中敲除v-ATPase發現同樣廢除了二甲雙胍誘導的MAPK激活。接著用免疫熒光共定位、蔗糖梯度超離心分離endosome / lysosome證實二甲雙胍通過v-ATPase-Ragulator-AXIN/LKB1-AMPK複合體激活MAPK和抑制mTORC1信號。

作者提出的機制是：二甲雙胍直接作用v-ATPase並促進AXIN/LKB1移位到endosome / lysosome表面，與v-ATPase-Ragulator形成複合體，從而激活MAPK，同時通過AXIN/LKB1- v-ATPase-Ragulator途徑抑制去激活mTORC1。該研究首次用科學證據揭示了二甲雙胍激活AMPK的作用機理，同時還發現了二甲雙胍與mTOR信號的聯繫，可能為二甲雙胍的抗癌作用提出解釋。但是，二甲雙胍作用v-ATPase的哪個特定亞基還有待進一步研究。

Science Advances | 昔洛舍平助攻二甲雙胍

本文來自瑞士巴塞爾大學的Michael N.Hall教授，他們課題組致力於TOR信號傳導通路以及細胞生長方面的研究，同時Hall教授也是mTOR的發現者以及相關研究的先驅。

雖然體外實驗證實二甲雙胍具有殺傷腫瘤細胞的功能，但是體內實驗發現血清中藥物濃度遠低於體外實驗的有效濃度，這限制了二甲雙胍的臨床應用。而這篇文章發現治療高血壓的藥物昔洛舍平可顯著增強二甲雙胍對癌症細胞的殺傷作用，使得二甲雙胍有效用量降低到血清內可達到濃度範圍內，並且具有對腫瘤細胞的特異性。作者還針對昔洛舍平助攻作用的分子機理進行了初步研究，發現它可增強電子傳遞鏈各個位點的抑制劑對腫瘤細胞的殺傷作用，還通過體外實驗發現昔洛舍平可與α-烯醇酶結合。但令人費解的是，對昔洛舍平與二甲雙胍聯用具有抗性的細胞系都表達了γ-烯醇酶，但敲除這個酶後細胞依然具有抗性，因此這個藥物的分子機理還需要進一步研究。總之，由於昔洛舍平與二甲雙胍均是臨床證明安全的藥物，這篇文章為相關癌症的治療提供了一個很有價值的思路。

文章引用：

1.Gantois，Ilse，et al. "Metformin ameliorates core deficits in a mouse modelof fragile X syndrome." Nature Medicine (2 017).

2.Maddocks，Oliver DK，et al. "Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation." Nature 544.7650 (2017): 372-376.

3.Zhang，Chen-Song，et al. "Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway." Cell Metabolism 24.4 (2016): 521-522.

4.Benjamin，Don，et al. "Syrosingopine sensitizes cancer cells to killing by metformin." Science Advances 2.12 (2016):e1601756.

聲明：

本文由葯渡頭條投稿作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表葯渡頭條立場，歡迎交流補充。

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