FGFR抑制劑類藥物及研發現狀

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作者：碧水清心

FGFR簡介

RTKs是最大的一類酶聯受體，已發現有50多種不同的RTKs家族成員，其中主要包括FGFRs (Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptors，EGFRs)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs)和肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptors，HGFRs)。

成纖維細胞生長因子受體家族(FGFR)屬於受體激酶家族，它包括由四種密切相關的基因所編碼的四種受體亞型(FGFR-1，2，3 和4)及一些異構分子，它們通過與18種不同的成纖維細胞生長因子(FGF)形成三元複合物，進而引發一系列的信號傳導途徑，參與調節生物體內的生理過程，如：胚胎髮育(embryonic and fetal development)，傷口癒合(wound healing)和血管生成(angiogenesis)等。FGFR下游涉及多條不同功能的信號通路，如下圖所示。

Signalling pathways that may be activated upon FGF ligand binding and receptor dimerization

與表皮生長因子(EGFR)類似，FGFR信號通路的異常也已成為多種腫瘤重要的成因，具體機制如下圖所示。在一項針對210種人類腫瘤細胞518種蛋白激酶基因編碼區的研究中，科研人員發現FGFR信號通路包含了最多的非同義突變。近期一項對4853例實體瘤案例的分析表明，FGFR的功能異常發生於7.1%的腫瘤樣本中，其中基因擴增、基因突變以及染色體重排分別佔比為66%、26%及8%；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在發病患者中佔比為3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。另外，FGFR信號通路的激活也會導致一些腫瘤細胞產生對靶向治療的抗性。因此，FGFR也是靶向藥物研發的一個熱點領域。本文將對目前已上市的及正處於不同研發階段的靶向於FGFR信號通路的抑制劑類藥物做一簡要盤點。

Mechanisms of oncogenic fibroblast growth factor receptor signalling

圖註：

a，FGFR基因擴增並表現為對應蛋白分子的過表達，從而導致FGF受體的累積及下游信號的過分激活。b，激活突變，通常導致配體缺失狀態下受體的二聚化增加，或者激酶結構域的不受控持續激活狀態。

c，染色體轉位，從而導致FGFR分子與其它蛋白融合或處於不同蛋白的啟動子區而引發受體異常激活。d，腫瘤細胞自分泌及旁分泌導致的FGFR過量激活。

e/f，腫瘤及相關細胞分泌的FGF誘導產生新生血管及EMT過程。

g，FGFR結合蛋白的調控異常導致下游信號通路的異常激活。

FDA批准上市的FGFR抑制劑類藥物盤點

迄今為止，美國FDA總共批准了7類FGFR抑制劑類藥物，具體信息如下表所列。

Pazopanib：鹽酸帕唑帕尼由GSK開發，首先於2009年10月9日獲得美國FDA批准上市，之後分別於2010年及2012年獲得EMA及PMDA批准上市，由GSK在美國、英國和日本市場銷售，商品名定為Votrient。該藥物是一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR，FGFR，c-Kit和c-Fms的IC50分別為10nM，30nM，47nM，84nM，74nM，140nM和146nM。在體外，Pazopanib抑制血管內皮細胞生長因子VEGFR-2、細胞因子受體Kit和血小板衍生生長因子PDGFR-β的配體誘導的自磷酸化；在體內可抑制小鼠肺中VEGF誘導的VEGFR-2的磷酸化、小鼠體內的血管生成及異種移植的人類腫瘤細胞的生長。該藥物適用於有既往化療經歷患者的晚期腎細胞癌和晚期軟組織瘤的治療。

Ponatinib：由Ariad Pharm研發，首先於2012年12月14日獲得美國FDA批准上市，之後分別於2013年及2016年獲得EMA及PDMA批准，由Ariad在美國和歐洲上市銷售，商品名為Iclusig。Ponatinib (AP24534)是新型的多靶點抑制劑，對Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1和Src的IC50分別為0.37nM，1.1nM，1.5nM，2.2nM和5.4nM。該藥物用於治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐葯或不耐受的慢性粒細胞白血病(CML)，或對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐葯或不耐受的費城染色體陽性急性淋巴母細胞白血病(Ph+ALL)。

Nintedanib：乙磺酸尼達尼布由Boehringer Ingelheim研發，於2014年10月15日獲得美國FDA批准上市，並於2014年11月21日及2015年7月3日獲得EMA及PMDA批准上市，商品名為Ofev(美國)/Vargatef(歐洲)。該藥物是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，Nintedanib (BIBF1120)是三重血管激酶抑制劑，對VEGFR1/2/3，FGFR1/2/3和PDGFRα/β的IC50分別為34nM / 13nM / 13nM，69nM / 37nM / 108nM和59nM / 65nM。通過抑制與特發性肺纖維化(IPF)的發病機制相關的生長因子受體而起作用。先後獲批治療特發性肺纖維化和非小細胞肺癌。

在研FGFR抑制劑類藥物盤點

AZD4547：新型的口服FGFR選擇性抑制劑，對FGFR1、FGFR2和FGFR3體外測定的IC50值分別為0.2、2.5及1.8nmol/L。AZD4547對VEGFR也有抑制活性，但活力比對FGFR1低約100倍。該藥物由阿斯利康研發，目前處於臨床二期和三期研究中，用於治療實體瘤及非小細胞肺癌。

BGJ398：又名Infigratinib，諾華研發。一類廣譜的FGFR抑制劑，對FGFR1抑制活力最強，IC50值小於10nmol/L；對VEGFR也表現出抑制活性，但活力比對FGFR1-3低約70-100倍。目前處於臨床二期階段，用於治療黑色素瘤和複發性膠質母細胞瘤。另一項對於治療FGFR突變型癌症(包括FGFR突變型晚期實體瘤，FGFR基因改變型晚期或轉移性膽管癌，FGFR基因改變的惡性血液性腫瘤)的研究也處於二期臨床階段。最常見的不良事件包括胃腸道事件和疲勞。

Brivanib alaninate：又名BMS-582664，由百時美施貴寶原研，目前進入三期臨床用於治療肝癌。2011年，EMA因治療肝細胞癌授予該葯孤兒葯。2015年再鼎醫藥獲得該藥物在中國地區的研發權利，並於2016年7月向CFDA提交了臨床申請(1類化葯)。

Debio1347：又名CH-5183284，最初由羅氏原研，後授權Debiopharm全球開發權。目前該葯處於臨床一期階段，用於治療晚期實體腫瘤。Debio1347為口服FGFR選擇性抑制劑，對FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4的IC50值分別為9.3、7.6、22及290nM。

Dovitinib：又名TKI258/CHIR258，由諾華公司原研，目前處於三期臨床階段，用於治療腎細胞癌和實體瘤，但該項研究目前已被終止。目前針對轉移性前列腺癌，非小細胞肺癌，乳腺癌，結直腸癌，胃腸道間質瘤，肝癌，甲狀腺癌及胰腺癌等適應症的研究正處於臨床二期階段。該化合物因治療頜下腺腺樣囊性癌與2013年獲得美國FDA授予的孤兒葯資格。Dovitinib為多靶點RTK抑制劑，對FLT3/c-Kit抑制的IC50值為1/2nM，對FGFR1/3的IC50值在8-13nM左右。

INCB054828：Incyte原研藥物，目前處於臨床一期和二期階段，用於治療實體腫瘤和多發性骨髓瘤。該化合物為強效FGFR1/2/3抑制劑，對攜帶FGFR功能異常的腫瘤細胞具有選擇性藥理活性。

Lucitanib：最初由愛德程研發，2008年授權給EOS Pharmaceuticals，2012年後者授權給施維雅(除美國，日本和中國外)。2013年，施維雅與中科院上海藥物所大成在中國研發該化合物的協議。Lucitanib目前處於臨床二期，用於治療FGF-異常轉移性乳腺癌，晚期或轉移性非小細胞肺癌，小細胞肺癌或其他實體瘤。該藥物為蛋白激酶抑制劑，可一直VEGFR1/2/3，FGFR1/2及PDGFR-α/β的活力。

Sulfatinib：由和記黃埔醫藥自主研發的具有全球專利的新型化學小分子化合物，目前處於臨床三期階段用於治療神經內分泌腫瘤。同時用於治療甲狀腺癌的研究處於臨床二期。索凡替尼是以血管細胞內皮生長因子受體(VEGFR)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR)為靶點的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，臨床前實驗表明它能有效地抑制腫瘤血管生成。索凡替尼的臨床前實驗結果不僅表明索凡替尼能高效抑制血管生成，而且其動物耐受性良好，具有很好的治療安全窗。

TAS-120：又名TAS2985，由大鵬藥品工業和大冢製藥共同研發，處於臨床一期和二期階段用於治療成人實體瘤和多發性骨髓瘤。TAS-120是成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的一種選擇性小分子抑制劑，在動物異體移植物模型中顯示對腫瘤生長有強大的抑制作用，而人類腫瘤異體移植物模型中的藥效動力學研究提示，該化合物可選擇性抑制FGFR的活性。此外，在體外，該分子可通過依賴FGFR的方式選擇性抑制人類癌細胞株的生長。TAS-120對FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的IC50值分別為3.9，1.3，1.6和8.3nM。

其它靶向於FGFR信號通路的藥物

前景與展望

以FGFR為靶點的小分子藥物的開發吸引了大量藥物化學工作者的關注，並持續推動著該靶點作用機制及臨床應用研究的快速發展，為當今熱門的精準醫療和個性化治療方案的確定提供堅實的理論保證。雖然FGFR抑制劑正在蓬勃的發展，但仍面臨著許多的挑戰。第二代FGFR抑制劑單一抑制作用的特點，雖然減少了第一代多靶點RTKs抑制劑產生的噁心、無力、心血管等方面的不良反應，但正是由於其單一作用可能會引起突變耐葯的現象，且這方面的報道正越來越多。怎樣能夠突破這些耐葯限制的研究將成為下一階段FGFR抑制劑研究的重點，比如可否通過聯合用藥，選擇不同作用靶點的藥物聯合FGFR抑制劑達到延緩或阻斷耐葯產生的策略；或研製出具有不同作用機制的「第三代」FGFR抑制劑等。另外，在受試患者的招募、不同類型的腫瘤病例對FGFR信號通路是否具有依賴性、如何克服抑制劑類藥物毒性所導致的的劑量限制性，以及深入了解腫瘤細胞對FGFR抑制劑類藥物產生抗藥性的分子機制等，都是該領域藥物開發所面臨的的巨大挑戰，也是未來對FGFR抑制劑類藥物研發和關注的重點。

參考文獻：

1.Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer. Cancer Treatment Reviews 46 (2016) 51–62

2.Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nature Reviews Cancer (2017) doi:10.1038/nrc.2017.8

3.FGFs:crucial factors that regulate tumour initiation and progression. 2016，DOI:10.1111/cpr.12275

4.Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. 2010 Feb；10 (2):116-29. doi:10.1038/nrc2780.

聲明：

本文由葯渡頭條投稿作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表葯渡頭條立場，歡迎交流補充。

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