百年老葯蘇拉明治療自閉症的人體實驗

在一項小型隨機I期/II期臨床測試(SAT1)中，加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究者稱一個最初用於治療非洲昏睡病的名為蘇拉明的百年老葯，可以安全幫助自閉症譜系障礙(ASD)兒童短暫明顯改善一些核心自閉症癥狀。

ASD包括多種發育失調，一般特徵是交流和語言困難、重複行為以及難以交際。疾病防控中心估計每68個孩童中就有一例ASD，並且男孩發病率是女孩的4倍。ASD不是由單一原因引起的，而是可能涉及到遺傳問題和環境因素，比如病毒性感染、污染物或者孕期併發症。SAT1研究的目標之一是測試細胞危險假說能否作為ASD發病機理的可能統一理論。

該校醫學、小兒科以及病理學教授Robert K. Naviaux是這篇發表在臨床與轉化神經學年報上的論文的第一作者，描述了一個涉及10個5到14歲被診斷為ASD的男孩的新型雙盲安慰劑對照安全研究。

10個男孩中5個接受了靜脈注射蘇拉明，這是一種1916年研製出來用於治療寄生蟲引起的錐體蟲病和盤尾絲蟲病的藥物。另外5個男孩則服用了安慰劑。這個測試是之前自閉症小鼠模型上進行測試的後續，在先前的測試中單劑量蘇拉明能短暫逆轉腦神經失調癥狀。

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在人類上的實驗結果同樣顯著，雖然該SAT1測試本來的目的是從根本上測試研究者關於自閉症統一成因的潛在理論，評估尚未被批准用於ASD治療的蘇拉明的安全性。事實上，尚沒有任何一種藥物被批准用於治療ASD核心癥狀。

所有接受了蘇拉明治療的5個男孩都表現出了語言和社交行為、重複行為以及應對技能上的進步。對進步的評估是基於利用標準測試和調查問卷的觀察檢查和訪談，比如自閉診斷觀察表第二版(ADOS-2)、表達文字圖片測試(EOWPWT)、自閉治療評估檢查表(ATEC)、重複行為問卷(RBQ)以及臨床療效總評量表(CGI)問卷。為了減少癥狀的自然每日變化的誤解，研究者要求父母只有在癥狀持續了至少一周的情況下才將該癥狀在6周CGI上標記為已改變。

研究者發現在6周的蘇拉明治療組中ADOS-2評分提高了，但是安慰劑組並沒有。特別地，蘇拉明組的ADOS-2得分提高了-1.6點，但安慰劑組並未變化。ADOS-2評分低於6的孩童有輕度的癥狀，但已經不滿足ASD的正式診斷標準了。得分為7到8表明孩子在自閉症譜系中。9分以上則認為這個孩子患有自閉症。

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蘇拉明治療還與ABC、ATEC以及CGI測量的提升有關，但RBQ沒有改變。作者稱，變化最大的行為是是社交交流和玩耍、演講和語言，鎮靜和集中，重複行為和應對技能。

參與的家庭也提到孩子從蘇拉明治療中受益了。一個直到12歲都沒有完整講過一句話的14歲孩子的父親說道：「在兒子接受蘇拉明治療之後，我們發現了一些進步，這是之前從未見過的。在注射蘇拉明之後不到一個小時，他開始與房間里的醫生和護士有更多的眼神接觸。有時候會冷靜下來，但其他時候也會變得情緒化。他開始對與自己16歲的哥哥玩捉迷藏感興趣了。他開始在房子里練習發出新的聲音，更多地尋找自己的父親。」

「過去10年里我們已經嘗試了所有新的治療方法。沒有一個像這個這樣在語言和社交互動以及新興趣上的變化明顯。我們看到兒子在僅僅6周內完成了幾乎3年的發育。」

細胞危險響應

加州大學聖地亞哥分校線粒體和代謝疾病中心的副主任Naviaux認為ASD和其他幾種慢性疾病，包括慢性疲勞綜合征和某些自體免疫疾病，是由代謝功能紊亂或腦部、內臟以及免疫系統細胞溝通受損引起的。

特別地，這種功能紊亂是由細胞危險響應(CDR)的反常持續性導致的，即細胞對傷害或者壓力自然而普遍的反應。Naviaux說道：「CDR本質上使細胞加固細胞膜、停止與鄰居細胞的互動、取消自己內部的反應直到危險過去，以幫助保護細胞，啟動治癒過程。」

「但有時候CDR會卡住，阻止了自然治癒循環的結束，可能永久改變細胞對世界的響應方式。當此發生時，細胞就會按照仍在受傷或者將要受傷的方式進行動作，即使傷害或者威脅的原始源頭已經過去了。」

在分子層面上，細胞自動調節和均衡的方式已經改變，產生反常的細胞響應，導致慢性疾病。Naviaux解釋道：「孩子早期發育時如果發生這種事情，就會引起自閉症和很多其他慢性小兒疾病。」

蘇拉明的工作機制是抑制三磷酸腺苷(ATP)的信號功能。ATP是細胞線粒體產生的一種核苷酸或者說小分子，從細胞中被釋放出來作為危險信號。當CDR激活時，細胞外ATP的作用就類似於一個從不停止的警笛。蘇拉明能抑制ATP和類似分子對關鍵嘌呤受體的綁定，使警笛靜默。「發出信號表示細胞戰爭已經結束了，危險已經過去，細胞可以回到和平年代的工作了，進行正常的神經發育、生長和治癒。」

並未參與該研究的洛杉磯兒童醫院發育神經遺傳學Simms/Mann主席Pat Levitt博士說道：「在過去10到15年有一些證據顯示，患有ASD的孩童表現出氧化應激，而這正是細胞危險響應的產物。這會影響神經元和迴路工作的良好性。不過尚不清楚這是如何對調節諸如社交溝通等特定行為的特定迴路產生影響的，但這也正是為什麼理解遺傳風險和環境因素如何綜合作用增加ASD風險非常重要。」

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顯著的，但臨時的效益

Naviaux說道：「我們在研究中發現了四位非語言小孩，兩個6歲和兩個14歲的。接受了蘇拉明治療的6歲的和14歲的小孩在注射後一周說出了有生以來第一句話。而在接受安慰劑治療的孩子中並沒有出現這種事情。」

另外，Naviaux稱：「孩子在接受蘇拉明治療期間，明顯從他們的日常治療和強化計劃中受益更多。一旦蘇拉明移除了發育的攔路虎，從演講治療、職業療法、應用行為分析以及課間玩鬧得到的收益就一日千里了。蘇拉明與他們的其他治療協同作用。」

Naviaux和他的同事認為CDR並非ASD的病因，而是綜合了其他因素的基礎驅動因子，比如基因或者環境毒素。並且眼下蘇拉明並非終極答案。

非洲嗜睡症的治療包括一段時期內多次大劑量的蘇拉明治療，並且頻繁發生從噁心和腹瀉到低血壓和腎臟問題等多種不良副作用，但研究者稱在ASD治療中使用的單次低劑量蘇拉明不會產生任何比輕度皮疹更嚴重的副作用。

但蘇拉明的療效是暫時的：在單次注射蘇拉明後的幾周內，受治療男孩的認知功能和行為會達到頂峰，然後隨著蘇拉明的逐漸減少而逐漸降低。

Naviaux稱，該測試最主要的發現是指出了一條前進的道路，應當針對蘇拉明進行更大型、更多類型ASD人群的測試(Naviaux說過他的研究受到經費限制，實驗室主要資金來源是慈善事業。)

「本工作是全新的，這種類型的臨床試驗非常昂貴。我們沒有足夠的資金進行更大規模的研究。並且即使用了能申請到的資金，為了完成這個實驗我們也背負了50萬美元的債務。」

更大規模、更長時間的測試將包括在更長時間內注射多次蘇拉明，使研究者確定這種提升能否繼續下去，或者是否會存在不常見的副作用。

如果不是蘇拉明，那麼可能是某些類似的

美國麻省大學醫療中心小兒科和神經學臨床教授Andrew W. Zimmerman並未參與該測試，但也正在進行類似的研究，將研究結果描述為「對自閉症領域非常鼓舞人心，不僅是因為接受該藥物治療的孩子得到了積極的收益，而且因為這確認了重要的細胞危險響應。」

「正如作者所言，在ASD中發現了很多基因變異，但很少能引發特定的治療手段。CDR包含很多可能被各種基因突變或影響表觀遺傳學特徵的環境因素影響的代謝路徑。」

美國食品藥品監督管理局沒有批准將蘇拉明用於任何治療用途。因此無法在市場上買到。Naviaux指出新測試能證明蘇拉明並非一種有效的ASD治療手段。他說，長期看來其療效可能有限，或者可能會出現新的不可接受的安全問題。

但「即使蘇拉明本身不是最好的自閉症治療抑嘌呤藥物，我們的研究也為新的更好抑嘌呤藥物的研發開闢了道路。在此之前，沒人知道嘌呤信號異常是自閉症的一部分。現在我們知道了，因此能理性地系統地研發新的藥物。」

南加州大學的Levitt同意道：「蘇拉明初步研究規模太小了，不足以得到明確的結論，但毋庸置疑這個研究中所有接受了蘇拉明治療的5個男孩都得到了正面的收益。這一發現為更大型研究提供了基本原理，有助於進一步深度探索對孩子各項功能的提升作用。」

研究作者稱，由於幾個原因，利用蘇拉明的ASD治療可能需要的財政預算尚不能完全確定。第一，還需要進行額外的測試，以確定不同病人的有效劑量和注射頻率。用蘇拉明治療昏睡症的方式很不一樣，不過一月療程所需的花費並不多：大約27美元。第二，由於蘇拉明是百年老葯，一旦得到授權使用，那麼可以幾乎肯定最後會得到更便宜更通用的配方，但也很難準確預測其中的花銷。

自閉症研究基金會的創始人和會長John Rodakis為該研究提供了支持，稱雖然還需要進行額外的研究，但該發現「對於受影響的家庭群體而言是有前景的、有希望的工作。」

論文原文：DOI: 10.1002/acn3.424

本文譯自 medicalxpress，由譯者 CliffBao 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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