盤點丨生物類似葯新時代，中國六大單抗類似葯研發者誰先勝出？

點擊上方「轉化醫學網」訂閱我們！

乾貨 | 靠譜 | 實用

來源：中泰證券研究所

2016年，全球排名10大藥品中7個生物葯，其中6個是單抗；單抗之王修美樂銷量達160億美元，而羅氏當家品種三大單抗總銷量收入206億美元，占羅氏藥品收入53%。

面對如此誘惑，生物類似葯的研發在全球呈現蓬勃之勢。由於生物類似葯空間大、重磅多、壁壘高，與化學仿製葯相比，生物類似葯研發壁壘高，降價幅度低（10%~35%），因此可以獲得更大的市場和更高的利潤。根據預測，2020年全球生物類似葯市場規模為350億美元。

從全球來看，目前關於生物類似葯的研發主要在EPO、生長激素、 利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、阿達木單抗、依那西普和英夫利西單抗等幾個專利過期的大品種。而由於生物類似葯研發門檻高，參與者集中在諾華（山德士）、 輝瑞（Hospira）、安進、默沙東/三星等少數巨頭。

在中國，2015年是生物類似葯管理轉折點，類似葯法規明朗，和歐美接軌，直接大大提高研發、生產壁壘，同時也保護了市場。目前復宏漢霖、信達生物等企業研發進展迅速，已經走在了生物類似葯研發的前列。

根據預測，2015~2020年將是全球生物類似葯迎來告訴增長的階段。在這樣的階段，全球生物類似葯會出現怎麼樣格局？中國生物類似葯玩家中誰會成為贏家？

類似葯大市場即將來臨

2016 年生物葯佔全球 TOP200 藥品銷售量 44%，單抗是其中最大的品類。 2016 年全球 TOP 200 藥品銷售數據顯示， 生物葯占 70 個，總金額1,572 億美元，佔比達到 44%；單抗（ 包括特點和單抗類似的重組蛋白依那西普，下文同） 是其中最大的品類， 總共 26 個，總金額 860 億美元， 占生物葯比重的 55%。

而在 26 個單抗中，銷量最大的 6 個單抗和重組蛋白類產品分別為阿達木單抗、 依那西普、 英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗，總金額 538.42 億美元，占單抗市場的63%。 國內生物葯銷售和國外相比差距很大， 羅氏三大單抗貝伐珠、 利妥昔、 曲妥珠 2016 年銷售額均約 20 億元人民幣，差別大，滲透率低。

多個重磅生物葯瀕臨到期，類似葯的大市場即將來臨。2017-2020 年將是生物類似葯發展的黃金階段： 2013-2015 年主要是非單抗類生物葯的集中到期時間，長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、 干擾素、胰島素等產品的仿製葯開始陸續上市； 2016-2020 年則是單抗迎來專利到期高峰， 包括阿達木單抗、 英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗都在近幾年專利到期（歐洲、 美國）， 生物類似葯的大市場即將來臨。

全球獲批生物類似葯集中在生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、阿達木單抗、 英夫利西單抗、利妥昔單抗等幾個專利已過期的大品種，其中歐盟獲批 21 個，美國監管更為嚴格和謹慎，獲批僅 5 個。 美國 5 個生物類似葯目前由於專利官司或者不可互換，銷售額還很少，未來主要看安進阿達木單抗類似葯（ 2016 年 9 月獲批，尚未銷售）、英夫利西單抗（ 2016 年 2 月獲批）和山德士依那西普（ 2016年 8 月獲批） 這三個品種。 歐洲 21 個獲批類似葯主要是生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子，阿達木單抗等大品種單抗獲批少，其中輝瑞(Hospira)/Celltrion 的英夫利西單抗成為歐盟首個獲批的單抗類似葯（ 2013 年 9 月）。

生物類似葯和一般的化學葯相比難度更高、投入更大、周期更長，參與類似葯市場競爭的玩家集中在諾華、輝瑞、安進、默沙東等少數巨頭。國際五大類似葯巨頭諾華（山德士）、輝瑞(Hospira)、 Celltrion（韓國）、安進、默沙東/三星的研發管線， 按品種計算目前山德士上市 4 個類似葯，在研 6 個。

輝瑞 2015 年 170 億美元收購 Hospira 之後進入生物類似葯競爭市場，目前上市 2 個品種，在研 7 個。進是生物藥行業領先者，在類似葯市場也不放鬆，目前上市 1 個品種、在研 7 個。 韓國企業在亞太地區甚至是全球生物類似葯市場中佔據較為重要的地位，兩大企業 Celltrion 和三星 Bioepis（默沙東合作企業） 生物類似葯上市數量名列前茅，目前 Celltrion 上市 3 個品種、在研 5 個， 三星 Bioepis（默沙東合作企業）上市 3 個品種、在研 4 個。分析各大公司的在研管線可以看出，類似葯研發集中在阿達木單抗、 英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專利即將過期的大品種單抗上， 重組蛋白類非格司亭、胰島素等藥品研發較少。 未來單抗類似葯仍是研發熱點， 關注國內單抗類似葯研發企業。

此外，隨著各國政府控制醫藥衛生費用的增長以及2015-2020年生物藥專利到期浪潮的襲來， 生物類似葯迎來高速增長。 據 IMS 數據預測到 2020 年 8大主要生物類似葯降價幅度 20%即可節約醫療支出 49 億美元， 若降幅達到 40%可節約 98 億美元醫療支出。 2020 年全球生物類似葯市場空間可達 350 億美元， 2013-2020 CAGR 高達 60.8%。

中國生物類似葯研發壁壘提升

生物葯監管不明， 第一代重組蛋白仿製葯多、競爭惡劣。生長激素、EPO、GCSF 幾個第一代生物葯在中國 2004 年左右仿製葯遍布，價格較低、惡性競爭導致沒有培育出重磅品種。 以 EPO 為例，2015 年全球銷售額29.39 億美元，但國內合計銷售額不足 10 億左右。 1992 年進口產品首次進入中國，但由於當時國內生物葯研發壁壘較低，包括三生製藥（ 1998年）、山東阿華、南京華欣等在內的近 20 家企業均拿到 EPO 批文，市場呈現仿製葯多、價格惡性競爭情況，並沒有單一企業的 EPO 品種成為銷售過 10 億的重磅品種。

2015 年國內生物類似葯法規明朗，行業進入壁壘大幅提升， 單抗的研發將從創新申報走向類似葯申報，未來是少數玩家的市場。 隨著類似葯法規的完善， 以新葯申報的單抗藥物可能成為過去，原研頭對頭設計的試驗要求使得對研發能力、研發費用、生產工藝的要求均大幅提升，行業進入壁壘大幅提升。

2007 版《藥品註冊管理辦法》 要求「 生物製品按照新葯申請的程序申報」，過去國內已獲批的單抗藥物多數按照新葯來申報， 臨床試驗和審批過程極為漫長，但整體費用不高。

從 2015 年 2 月發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》起，監管部門對生物類似葯的定義和研發都給出了明確的指導意見。2016 年 7 月《 藥品註冊管理辦法（ 修訂稿）》 規範生物類似葯的概念， 在七十七條首次提出「 藥物審批時應當重點關註： 生物類似葯與原研葯質量和療效的類似」，同時提出「 在第九十條有下列情形之一的，審批部門應當依法作出不予批准決定：（七）與國內已上市生物製品結構不完全相同，或者改變其臨床特性、製劑特性、細胞基質等的藥品註冊申請，申請人無法證明其技術創新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優勢；（八）已有同類產品在國內上市的生物製品其註冊標準綜合評估低於已上市產品的。」這兩條規定提高了生物類似葯的研發和申報門檻。

2017 年 3 月 1 日，國家藥典委員會發布關於對《 生物製品通用名命名原則規程》 徵求意見的通知， 規範生物製品通用名（ INN） 方法。 國內嚴格按照生物類似葯標準進行產品研發和臨床試驗設計的企業，只要通過臨床試驗，就可以在上市時享有和原研葯一樣的通用名， 考慮外推原研的適應症，分享原研葯的巨大市場。

此外，單抗藥物進入醫保談判目錄，也為中國生物類似葯的發展提供了有力支持，加快市場導入和放量速度。2017 年 4 月 14 日，人社部發布《人力資源社會保障部辦公廳關於確定 2017 年國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄談判範圍的通告》確定 44 個談判藥品名單。 其中包含 7 個單抗藥物，顯示出醫保有關部門對單抗類藥物的臨床價值的充分認可；羅氏的抗腫瘤單抗三劍客——曲妥珠單抗、利妥昔單抗和貝伐珠單抗均進入談判目錄。若談判成功其價格將對日後生物類似葯的醫保支付價格產生極為重要影響，後期上市的國產生物類似葯定價將以此價格為參考， 有望直接進入醫保， 有利於市場准入的加快和上市後的快速放量。

六大單抗類似葯誰先勝出？

國內單抗集中在利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等 6 大類產品，按生物類似葯申報少，按新葯申報多。目前國內生物葯研發主要集中在利妥昔單抗（非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠單抗（乳腺癌）、貝伐珠單抗（結直腸癌）、阿達木單抗（類風濕性關節炎、強制性脊柱炎）、依那西普（類風濕性關節炎）和英夫利西單抗（類風濕性關節炎） 這 6 大類產品中，大部分都是按照舊法規新葯申報的，按照類似葯進行研發申報的產品較少。

利妥昔單抗： 專利到期，非規範市場仿製葯銷量提升，整體銷量出現下滑

利妥昔單抗專利到期銷量下滑，規範市場類似葯僅 Truxima。 利妥昔單抗是羅氏（基因泰克/中外製葯）和百健聯合開發的抗 CD20 人鼠嵌合單克隆抗體， 主要用於非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕性關節炎。1997 年 11 月 26 日獲得 FDA 批准上市，並於 2008 年 4 月 21日進入中國，商品名 Rituxan/美羅華。作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷售榜多年， 2013 年歐洲專利到期、 2016 年美國專利到期後印度、阿根廷、 伊朗、 俄羅斯等非正規市場仿製葯上市後銷量開始下滑， 2016 年實現銷售收入 72.27 億美元（ -16.05%），全球銷售排名第 5。 目前規範市場上市的僅 Celltrion 公司的利妥昔單抗生物類似葯 Truxima， 於 2017年 2 月在歐洲獲批上市， 目前還沒有銷售。

國內利妥昔單抗按照類似葯申報並進入臨床Ⅲ期的復宏漢霖（復星醫藥）和信達生物彎道超車。目前僅復宏漢霖（復星醫藥）、信達生物、神州細胞工程三家公司進入臨床Ⅲ期， 中信國健撤回。復宏漢霖的利妥昔單抗 2016 年 3 月進入臨床Ⅲ期， 2017 年 2 月完成入組， 預計 9 月完成Ⅲ期臨床試驗； 信達生物 2017 年 3 月進入Ⅲ期臨床，正在入組。 按照 20%左右滲透率、人均 12 萬/年預測，我們認為利妥昔單抗國內市場空間在 48 億左右。

曲妥珠單抗： 專利即將到期， 國內復宏漢霖、 嘉和及安科生物進入臨床Ⅲ期

曲妥珠單抗是羅氏（基因泰克）研發的抗 HER2 人源化單克隆抗體，主要用於治療 HER2 過表達的乳腺癌、轉移性胃癌或食管胃交界腺癌。 超過 13,000 例的曲妥珠單抗輔助治療 4-6 年的長期隨訪結果表明，曲妥珠單抗輔助治療 1 年可顯著提高患者無病生存和總生存期。1998 年 9 月 25 日獲得 FDA 批准上市，並於2002 年 9 月 5 日進入中國，商品名 Herceptin/赫賽汀。同樣作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷售榜多年， 2014 年歐洲專利已經到期， 2019 年 6月美國專利也即將到期。2016 年曲妥珠單抗實現銷售收入 67.14 億美元（ -1.42%），全球銷售排名第 8。目前規範市場無曲妥珠單抗生物類似葯上市，印度和韓國各有一個類似葯上市，分別為 Hertraz（ 2013， Mylan）和 Herzuma（ 2014， Celltrion）。

復宏漢霖（復星醫藥） 曲妥珠單抗類似物已進入臨床Ⅲ期。目前僅復宏漢霖（復星醫藥）、 嘉和生物和安科生物進入臨床Ⅲ期，中信國健撤回。 復宏漢霖（復星醫藥）曲妥珠單抗已進入臨床Ⅲ期，安科生物 3 月份公告啟動。 按照 20%左右滲透率、人均 13 萬/年預測，我們認為曲妥珠單抗乳腺癌國內市場空間在 52 億左右。

貝伐珠單抗： 2019 年美國專利到期，國內齊魯、信達進入臨床Ⅲ期

貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發的抗血管內皮生長因子（ VEGF）人源化單克隆抗體，用於治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌等各類轉移性癌症。 2004 年 2 月26 日獲得 FDA 批准上市，並於 2010 年 2 月 26 日進入中國，商品名Avastin/安維汀。同樣作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷售榜多年， 2019年 7 月美國專利即將到期， 2022 年歐洲專利到期，目前全球沒有生物類似葯上市。2016 年貝伐珠單抗實現銷售收入 67.15 億美元（ +8.60%），全球銷售排名第 7。

國內齊魯製藥、 信達生物進入臨床Ⅲ期，其餘均在臨床早期階段。 我們統計了國內貝伐珠單抗及類似葯研發情況， 目前僅齊魯製藥和信達生物進入臨床Ⅲ期，其餘均在臨床早期階段。 復宏漢霖（復星醫藥） 貝伐珠單抗針對非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗已經開始，針對晚期結直腸癌的臨床試驗獲得批准。 按照 20%左右滲透率、非小細胞肺癌肺癌人均 9.5萬/年、結直腸癌 12 萬/年預測，我們認為貝伐珠單抗國內市場空間合計在 100 億左右。

阿達木單抗：專利到期的全球藥物霸主，國內目前銷量一般但未來空間大

美國專利已經到期， 安進類似葯 Amjevita 已經獲得 FDA 批准，處於專利訴訟階段，還未實現銷售。 阿達木單抗是艾伯維研發的抗 TNFα 全人源單克隆抗體， 主要用於類風濕關節炎、 銀屑病和強直性脊柱炎等適應症。 2002 年 12 月 31 日獲得 FDA 批准上市，並於 2010 年 2 月 26 日進入中國，商品名 Humira/修美樂。 2016 年阿達木單抗實現銷售收入160.78 億美元（+14.74%），全球藥品銷售排名第 1。 作為常年稱霸全球銷售榜第一名的生物重磅葯， 阿達木單抗同樣面臨專利到期的困境，2016 年 12 月美國專利到期， 2018 年 4 月歐洲專利到期。 目前除印度的 2 個仿製葯上市以外，全球僅有安進公司的阿達木單抗類似葯Amjevita 於 2016 年 9 月在美國獲批上市； 2017 年 1 月 EMA 給予Amjevita 歐洲上市申請積極評價，建議適用於所有 Humira 適應症。由於專利訴訟的原因，目前 Amjevita 還沒有上市銷售。

國內銷售一般未來市場空間大， 信達生物和百奧泰生物進入臨床Ⅲ期。由於類風濕性關節炎在國內的知情率低和競爭品 TNFα抑制劑產品較多的原因， 阿達木單抗目前在中國的銷售情況並不理想， 2015 年國內銷售額 1.04 億元，同比增長 39%。 隨著生活質量要求提高、支付能力提高未來市場空間大。 阿達木全球銷售榜排名第一的吸引力依然巨大， 國內阿達木單抗研發近 20 家企業。 我們統計了國內阿達木單抗及類似葯研發情況， 其中信達生物和百奧泰生物進入臨床Ⅲ期， 復宏漢霖、康寧傑瑞進入臨床Ⅰ期。

復星醫藥阿達木單抗錯位競爭策略， 國內第一個銀屑病適應症獲批臨床的類似葯。 2017 年 5 月 18 號阿達木單抗原研葯（ 修美樂） 銀屑病適應症在國內獲批， 2017 年 4 月 29 日復星醫藥公告子公司復宏漢霖 TNFα全人單克隆抗體注射液用於治療斑塊狀銀屑病適應症的臨床試驗獲得批准。 復宏漢霖 TNFα 全人單克隆抗體目前獲批兩個適應症臨床批件，分別為類風濕性關節炎（2015.12）和近期獲批的銀屑病。 參考山德士阿達木單抗類似葯 GP2017，銀屑病適應症的主要終點指標為觀測 16 周銀屑病皮損面積和嚴重度指數(PASI)改善指標， 而 RA 等適應症一般為觀測 24 周 ACR 改善指標， 銀屑病主要終點周期更短、指標相對觀測容易。與其他申報強制性脊柱炎、類風濕性關節炎的產品相比， 復宏漢霖申報的銀屑病臨床試驗具備錯位競爭優勢，或有望彎道超車。

依那西普：國內仿製較早已有 3 個上市產品，生產工藝顯示出差距

美國專利延長至 2028 年到期，目前三星和山德士均有類似葯獲批。 依那西普是輝瑞和安進聯合研發的抗人腫瘤壞死因子受體（ TNFα）的胞外配體結合部位與人 IgG1 的 Fc 片段連接組成的全人可溶性受體融合蛋白， 主要用於治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎。 1998 年 11 月 2 日獲得 FDA 批准上市，並於 2010 年 2 月 26 日進入中國，商品名 Enbrel/恩利。 2016 年依那西普全球實現銷售收入 88.74 億美元（ +2.04%），全球藥品銷售排名第 3。 依那西普的美國專利原本 2012 年到期，但 2011年底美國專利局根據一項新專利將依那西普在美國本土的保護期延長了16 年至 2028 年 11 月， 歐洲專利在 2015 年 2 月已經到期。 目前除印度的 2 個仿製葯以外，規範市場歐美各有 1 個類似葯獲批。 三星 Bioepis（默沙東合作） 依那西普生物類似葯 Benepali 於 2016 年 1 月在歐洲獲批上市， Sandoz（諾華）依那西普生物類似葯 Erelzi 於 2016 年 8 月在美國獲批上市。由於專利訴訟的原因，目前 Erelzi 還沒有上市銷售。

依那西普是國內仿製較為領先的一個生物葯，目前已有 3 個上市產品 （均按照新葯申報）。 國內依那西普仿製較早，中信國健的益賽普 2005 年獲批上市，遠早於 2010 年恩利進入國內的時間； 此外還有強克（上海賽金、 2011 年上市）、安佰諾（浙江海正、 2015 年上市） 兩個 TNFα融合蛋白同類產品。 國產 TNFα融合蛋白總計佔國內市場總量的 70%左右， Enbrel 佔市場總量大約 15%。 這三個國產產品在結構上和依那西普有差異，臨床試驗並沒有按照頭對頭設計。

英夫利西單抗：專利即將到期，國內百邁博已經報產

2018 年美國專利到期， 類似葯開始發貨銷售。 英夫利西單抗是強生研發的抗 TNFα人鼠嵌合單克隆抗體， 主要用於治療類風濕關節炎。 1998年 8 月 24 日獲得 FDA 批准上市，並於 2007 年 5 月 17 日進入中國，商品名 Remicade/類克。2016 年英夫利西單抗實現銷售收入 82.34 億美元（ -7.99%），全球藥品銷售排名第 4。 英夫利西單抗開發較早， 2018 年9 月美國專利即將到期，歐洲專利 2015 年 2 月已經到期。除印度、韓國等國家的仿製葯以外， 輝瑞（Hospira） &日本化葯的英夫利西單抗類似葯 Inflectra/Remsima 於 2013 年 9 月在歐洲獲批上市、 2014 年 12 月加拿大獲批上市、 2016 年 2 月在美國獲批上市； 2017 年 4 月三星的英夫利西單抗生物類似葯 Renflexis 也獲批在美國上市。 2016 年 11 月，Inflectra/Remsima 在美國開始發貨。

英夫利西單抗仿製葯國內已有百邁博報產，但屬於臨床數據自查品種。查閱國內英夫利西單抗及類似葯研發情況， 百邁博已申報生產並拿到批件， 屬於臨床數據自查核查品種， 目前結果未知。 海正葯業進入臨床Ⅲ期，其餘在臨床早期階段。

END

會議推薦

點擊「閱讀原文」即可報名參加！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！