《自然》子刊：有些癌細胞轉移竟然是被「擠」走的！新療法或能阻止這一過程｜科學大發現

實在是沒想到，有些癌細胞轉移的原因居然是——「太擠了」。

5月底，來自約翰·霍普金斯大學的Daniele Gilkes博士團隊和Denis Wirtz博士團隊，與來自耶魯大學的華人科學家Rong Fan博士團隊，共同在著名期刊《自然通訊》上發表重要研究成果[1]，他們發現，當高速生長的癌細胞繁殖速度太快，導致原發病灶內太擁擠時，那些不堪忍受擁擠的癌細胞會釋放兩種特殊信號，「太擠了」和「往其他地方走走」。

Denis Wirtz博士（左）、Rong Fan博士（中）、Daniele Gilkes博士（右）

周圍接受信號的癌細胞會立馬帶好自己的東西，往其他地方轉移。

這個發現可厲害了！要知道，現在90%的癌症死亡是由癌症轉移導致的。如果科學家能找到一種藥物，讓癌細胞老老實實待在原地，等候外科醫生的手術清除，或者靜候各種藥物的屠殺，那癌症導致的死亡人數或許會少很多。

不幸的是，目前沒有專門用來抑制癌細胞轉移的藥物，因為製藥商認為，預防癌症轉移的最好辦法是直搗黃巢，消滅原發病灶[2]。然而，癌症的複發轉移直到今天仍舊是導致癌症死亡的主要原因。也許我們真該換個思路了。

Wirtz博士既然想直接阻止癌細胞的擴散轉移，那首先他們得找到轉移背後的直接原因。

首先，Wirtz等人想看看在什麼情況下細胞會擴散轉移，以及什麼類型的細胞會擴散轉移。他們選用了六個細胞株系，轉移性人纖維肉瘤細胞（HT1080）、人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）和人膠質母細胞瘤細胞（U-87），以及非轉移性癌細胞（MCF7）、非致瘤人肺成纖維細胞（WI-38）和人上皮細胞（MCF10A），讓它們住在類似於人體組織的三維腫瘤微環境（研究人員起名為3D膠原基質）中，盡情增殖、繁衍生息。不負眾望，這些細胞果然都是現實的主兒，好吃好喝伺候著，很快它們在3D膠原基質中就要住不下了，一個個堆疊、擁擠，陣容相當可觀。

HT1080細胞在3D膠原基質中的增殖

這時候，研究人員觀察到，當細胞密度變得特別大的時候，那些具有轉移性的細胞HT1080、MDA-MB-231、U-87都快速動身要離開這個快被擠碎的房間了，也就是發生遷移。而相比之下，沒有轉移性的細胞MCF7、WI-38、MCF10A，它們即便被擠成渣也沒有要走的意思。

這就奇怪了，同樣擁擠，為什麼有的細胞會走、有的細胞不走？為了查清楚這個怪象，Wirtz博士等人進行下一步研究。

他們進行大膽的假設。首先他們考慮3D基質對細胞的遷移是否有一定的影響，使那些具有轉移性的細胞得以早日脫離苦海，去更廣闊的地方發展人口。於是在這個假設的基礎上，研究人員們進行試驗，可是他們很快發現，基質只是基質，只會提供營養。因此，研究人員得到了肯定的答案，細胞遷移這事不能怪基質。

排除了基質，接著研究人員發現，所有具有轉移性的細胞，當它們密密匝匝地聚在腫瘤微環境中，它們的基因表達發生變化，致使它們分泌出一些細胞因子，而在這些細胞因子中研究人員發現了白細胞介素6（IL-6）和白細胞介素8（IL-8），當細胞密度增加時，腫瘤微環境中IL-6和IL-8的局部濃度也會跟著增加，巧合的是這個時候細胞就會發生遷移[3,4]。

那麼到底是IL-6讓這些細胞發生了遷移，還是IL-8的作用呢？研究人員繼續探索，它們發現，單獨的IL-6或IL-8都不能讓轉移性腫瘤細胞和癌細胞發生遷移，而當IL-6與IL-8混合且比例為5:2的時候，細胞的遷移速度明顯加快。看來單獨喊「太擠了」，癌細胞就原地不動；單獨喊「往其他地方走走」，癌細胞就想，憑什麼呢？

儘管研究人員不清楚IL-6或IL-8產生背後的分子機制。但是目前看來，知道是它們兩個在起作用就已經有很大幫助了。

於是，研究人員開始對症下藥，用IL-6受體抑制劑（Tocilizumab，該葯對複發性卵巢癌的療效目前正處於臨床試驗中[5]）和IL-8受體抑制劑（Reparixin，該葯正被評估為乳腺癌的可能治療[6,7]）同時來阻止IL-6/8通路的信號傳導。欣慰的是，這兩種藥物聯合使用時，細胞遷移的速度明顯有所降低，也就是說利用Tocilizumab和Reparixin這兩個藥物進行新的靶向治療，能夠有效阻止細胞的轉移。

IL-6和IL-8為影響癌細胞運動的條件（左）

Tocilizumab和Reparixin可用於阻斷IL-6和IL-8的同源受體（右）

可是這些研究畢竟是在體外做的，如果放在體內複雜的環境中，得到的結果還會這麼可觀嗎？

為了驗證在體內是否也有同樣的效果，Wirtz團隊開始第二部分——體內試驗。他們選用的是自家學校培養的NSG（NOD SCID GAMMA）小鼠，年齡在5-7周。

怎麼做呢？研究人員先在小鼠體內注射人乳腺癌細胞，讓腫瘤長起來。然後分別注射生理鹽水、Tocilizumab、Reparixin以及Tocilizumab和Reparixin的混合物，6周後，他們觀察到小鼠被切除的腫瘤都一邊兒大，看來這兩種藥物確實對腫瘤的增殖沒效果。但對於癌細胞有沒有發生轉移，這可有的說了。結果顯示，單獨注射過藥物Tocilizumab、Reparixin和生理鹽水的小鼠，肺和淋巴上的癌細胞密密麻麻，讓人分分鐘犯密集恐懼症。而兩種藥物都注射了的小鼠，它們的肺和淋巴結上的癌細胞很少很少！結果赤裸裸地擺在眼前——Tocilizumab和Reparixin協同作戰，能夠有效降低癌細胞的轉移！

左圖：肺癌細胞轉移情況染色圖像（對照組癌細胞轉移較多，單獨使用Tocilizumab組和Reparixin組癌細胞轉移也較多，而兩葯混合組癌細胞轉移較少）；右圖：淋巴結癌細胞轉移情況染色圖像（與左圖結果相似）

不過，雖然研究結果讓人興奮，但還是要保持低調。因為目前這項研究只是在動物身上成功了，而如果要進入臨床、為人類做貢獻，那麼科學家們還必須打起十二分精神，繼續前進。當然，我們有信心能夠看到這個新的治療方法應用在人體上，期待人類癌症轉移被遏制！

參考資料

[1] Jayatilaka H, Tyle P, Chen J J, et al. Synergistic IL-6 and IL-8 paracrine signalling pathway infers a strategy to inhibit tumour cell migration[J]. Nature communications, 2017, 8: 15584.

[2] https://hub.jhu.edu/2017/05/26/cellular-target-cancer-spread/

[3] Swartz, M. A. et al. Tumor microenvironment complexity: emerging roles in cancer therapy. Cancer Res. 72, 2473–2480 (2012).

[4] Joyce, J. A. & Pollard, J. W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat.Rev. Cancer 9, 239–252 (2009).

[5]Wolf, K. et al. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion. Nat. Cell Biol. 9, 893–904 (2007).

[6] Sabeh, F., Shimizu-Hirota, R. & Weiss, S. J. Protease-dependent versus-independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. J. Cell Biol. 185, 11–19 (2009).

[7] Gilkes, D. M., Semenza, G. L. & Wirtz, D. Hypoxia and the extracellular matrix:drivers of tumour metastasis. Nat. Rev. Cancer 14, 430–439 (2014).

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