小分子Agrin：心臟病的一大剋星！

【用一種基質分子恢復心臟功能】心臟病仍然是全球死亡的主要原因，但是一旦心臟組織受到損傷，少數可用的治療方法仍然大部分都不成功。哺乳動物心臟實際上能夠再生和修復損傷 - 但只能在出生時間左右。之後，這種能力消失，似乎永遠消失了。魏茨曼科學研究所的研究發現新生兒心臟中的分子似乎控制了更新過程。當注射到受心臟病發作傷害的成年小鼠心臟中時，稱為Agrin的這種分子似乎「解鎖」了更新過程，並使心臟肌肉修復。今天在「自然」雜誌上發表的這些發現已經指出了恢復受損心臟功能的研究的新方向。

與魏茲曼研究所分子細胞生物學部門的研究人員Alex Genzelinakh和其他團隊成員博士生導師Elad Bassat教授解釋說，在人類心臟病發作後，癒合過程長期而低效。一旦被破壞，稱為心肌細胞的肌肉細胞就被疤痕組織所取代，瘢痕組織不能收縮，因此不能參與射血。這又導致對剩餘的肌肉和最終心力衰竭的進一步壓力。

在我們的一些脊椎動物中確實存在成年以後心臟再生的情況。例如，魚可以有效地再生損傷的心臟。在進化樹上具有更多親緣關係的——老鼠——具有這種能力而誕生，但在一個星期的生命之後就失去了。那個星期給了Tzahor和他的實驗室一個時間窗口來探索促進心臟再生的線索。

外部來源

Tzahor和Bassat認為，秘密的一部分可能在心臟細胞外部 - 在稱為細胞外基質的周圍支持組織或ECM中。許多細胞與細胞之間的信息傳遞都是通過這一基質進行的，而其他的存儲在它的纖維結構中。因此，該團隊開始對來自新生兒和一周齡小鼠的ECM進行實驗，將細胞清除，直到僅剩下周圍的物質，然後觀察當將ECM的一部分添加到培養物中的心臟細胞時發生了什麼。研究人員發現，年齡較小的ECM與心臟細胞增殖有關。

ECM蛋白的篩選鑒定了用於調節這種反應的幾種候選分子，其中包括Agrin。集聚蛋白對其他組織的影響已知，特別是在神經肌肉接頭處，它有助於調節從神經傳遞到肌肉的信號。在小鼠心臟中，這種分子的水平在生命開始後的頭七天下降，這表明這種分子在心臟再生中可能發揮作用。然後研究人員將Agrin加入到細胞培養物中，並注意到它可導致細胞分裂。

接下來，研究人員測試了Agrin對心臟損傷的小鼠模型，研究是否可以扭轉損傷。事實上，他們發現，單次注射Agrin後，小鼠的心臟幾乎完全癒合並且功能完整，儘管科學家驚奇地發現，治療需要一個月的時間才能對心臟功能和再生產生影響。然而，在恢復期結束時，瘢痕組織急劇減少，由恢復心臟抽吸功能的活的心臟組織代替。

設置鏈條運動

換句話說，Tzahor推測，除了引起一定量的直接心肌細胞更新之外，Agrin以某種方式影響身體對心臟病發作的炎症和免疫應答以及抑制纖維化或瘢痕形成的途徑，這些途徑通常導致心臟衰竭。然而，恢復過程的長度仍然是一個謎，因為Agrin本身在注射後的幾天內從體內消失。他說：「這個分子清楚地表明了一連串的事件。」 「我們發現它附著在心肌細胞上以前沒有的受體上，這種結合使細胞恢復到更接近於胚胎的成熟狀態，並且釋放信號，可以引起細胞分裂。」在遺傳方面缺乏Agrin的小鼠的實驗進一步支持了這一想法：在缺乏這種分子的情況下，新生小鼠在損傷後不能正確地再生心臟組織。因為老鼠不能沒有Agrin的其他功能，所以這是一項技術上具有挑戰性的實驗，Tzahor補充說。

然後，該團隊證明，Agrin對於培養中生長的人類心臟細胞具有相似的作用。他和他的團隊現在正在努力了解注射Agrin和全心臟功能恢復之間發生的時間。此外，Tzahor團隊的成員也在德國技術大學的Kupatt教授的合作下，與德國的大型動物開展了臨床前研究，以確定Agrin對心臟修復的影響。

除此之外，這項研究的結果突出了ECM在指導心臟生長和促進再生中的作用，這一見解可能有助於進一步設計進一步的生物醫學研究。

一些研究小組參與了研究的各個階段，特別是以色列理工學院，海法技術學院的Shenhav Cohen教授及其博士生Yara Eid，他們對Agrin對心臟細胞的生化投入提供了新的見解。北卡羅來納州杜克大學Nenad Bursac教授;得克薩斯州休斯敦貝勒醫學院的詹姆斯·馬丁南希和斯蒂芬大以色列國家個人醫學中心的成員;魏茨曼研究所生物監管部的Irit Sagi教授也參與了這項研究。

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