嵌合抗原受體T細胞治療肝癌的進展與障礙

摘要

基於在治療難治性惡性血液病方面取得的巨大成功，CAR-T細胞治療已成為最熱門免疫治療話題。這些成功也為各種實體瘤（包括肝癌）的治療新策略鋪平了道路，很多探究CAR-T細胞治療肝癌的試驗以及臨床研究正在進行也取得了明顯的抗腫瘤效果，這揭示了CAR-T細胞治療肝癌的可行性。然而，伴隨而來的也有許多的挑戰與阻礙，包括：低浸潤、副反應、CAR-T細胞安全性以及有限的臨床研究數據等。本文將重點介紹嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療肝癌的進展與障礙，總結在這些障礙上取得的新的突破，同時也希望給這項有希望的免疫治療技術帶來一定的啟示。

介紹

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，是導致癌症相關死亡的第三大原因。伴隨著先進手術技術以及輔助化療方案的不斷進展，目前肝細胞癌（HCC）的死亡率也不斷下降。然而，目前肝癌的整體預後較差，5年總生存率小於12%。而且，大多數患者診斷時處於肝癌晚期，常規治療方案（如：化療、栓塞、消融、外放療、質子束療法）通常已經無效。即使使用第一個臨床上批准的靶向藥物索拉非尼（sorafenib）進行靶向治療，也只能延長患者2-3個月的總生存期。因此，肝癌患者亟需新的治療策略來延長生存期以及降低不良反應的風險。

腫瘤免疫治療是一種有前途的新型治療策略，因為它將治療對象從腫瘤本身擴大到到患者整個免疫系統。一些免疫療法，如腫瘤抗原療法、免疫檢查點抑制劑以及過繼性免疫細胞治療（ACT），已經被用於治療肝癌並在改善預後方面展現出明顯的優勢。過繼性免疫細胞治療利用了「馴養過的」細胞有效的抗腫瘤活性，已經成為治療多種惡性腫瘤的有效治療方案。現在使用基因編輯的手段將抗原特異性的抗體插入T細胞更是極大地擴展了ACT療法的治療潛力。因此，CAR-T細胞療法作為一種突破性的ACT療法，在多項針對CD19+血液惡性腫瘤的早期臨床研究中取得了巨大的突破。同時由於其特異性識別腫瘤相關抗原（TAA）的特點以及非HLA限制性清除腫瘤細胞的方式，這種有前途的治療方法引起了尋求肝癌新型治療策略的臨床醫生以及基礎研究科學家們的注意。本文我們將重點介紹CAR-T治療肝癌的進展與障礙、評估最近的改進方案、描述目前的臨床影響並探討這種新型療法的未來展望。

過繼性CAR-T細胞療法

過繼性T細胞治療具有殺死表達特異性抗原的腫瘤細胞的特性。這種治療策略的最初的應用可以追溯到1988，當時Rosenberg利用腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療轉移性黑色素瘤患者。在Rosenberg取得的成功的鼓舞下，隨後的研究展現了過繼性T細胞治療在多種實體瘤上的治療潛力，包括：卵巢癌（OC），腎細胞癌（RCC）、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌以及胃癌（ClinicalTrials.gov註冊號NCT01174121）。儘管取得了令人鼓舞的成就，但是由於不是所有的患者都存在腫瘤反應淋巴細胞，大多數患者無法滿足TIL治療的條件。為了克服這一限制性，研究者將T細胞受體（TCR）以及嵌合抗原受體（CAR）使用基因編輯的手段引入患者自體T細胞可以為患者提供選擇性，同時T細胞療法可以治療更多患者以及多種類型的腫瘤。Rapoport等人使用NY-ESO-1特異性TCR工程T細胞在多發性骨髓瘤上獲得了持續的抗原特異性抗腫瘤反應，Morgan等人也證明TCR-T細胞可以使黑色素瘤患者達到客觀緩解。TCR-T細胞具有有效的識別抗原的能力，但是它仍然存在一定的缺點限制了它的應用，例如：HLA限制性以及TCR的低親和力。幸運的是，CAR-T治療可以作為一個替代方案克服以上缺點。

嵌合抗原受體（CAR）是人造的蛋白複合體，由胞外結構域、鉸鏈區、跨膜結構域和胞內結構域組成。胞外結構域，通常來自於一個抗體的單鏈可變區片段（scFv），負責非HLA限制的TAA識別。因此，CAR-T細胞治療可以克服通過下調HLA分子表達誘導的腫瘤細胞免疫逃逸機制。鉸鏈區和跨膜結構域可以使CAR結構穩定並保證CAR的功能，Moritz和Groner也證明在胞外結構域和跨膜結構與之間引入鉸鏈區可以增強CAR與細胞膜表面抗原的結合能力。來源於CD3蛋白的胞內結構域可以為T細胞的活化提供刺激信號。目前CAR的分子結構已經從僅包含CD3鏈的第一代發展到包含2個或3個共刺激結構域（如CD28、CD134、ICOS以及CD137）的二代和三代CAR。這些額外的共刺激結構域可以為T細胞在生理條件下通過調控活化、增殖、分化以及存活的多個檢查點提供需要的共刺激信號。此外，共刺激片段能提高CAR-T細胞的活性和持久性，惡性血液腫瘤臨床前實驗證明共刺激片段對T細胞的增殖以及存活都提供了更強的信號，卵巢腫瘤模型也證實了同樣的結論。現在，研究者們已經開發出稱為「TRUCK」的四代CAR-T細胞，這種新型的CAR-T細胞是在正常CAR-T細胞的基礎上額外添加了CAR誘導表達的 「彈藥」。因此，TRUCKs可以在CAR結構與靶細胞交戰的過程中表達並分泌轉基因治療蛋白（如細胞因子等）。然後，這些治療蛋白可以在靶細胞部位堆積並發揮其抗腫瘤活性。

由於其在惡性腫瘤治療上取得的巨大成功，CAR-T療法正引來越來越多的關注。紀念斯隆-凱特林癌症中心的Davila等人在16例B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者身上使用抗CD19 CAR-T細胞治療，14例達到完全緩解（CR），完全緩解率為88%。更重要的是，他們發現這種療法在高危的費城染色體陽性（Ph+）患者中也是有效的。受這些成功的鼓舞，研究者們者們正努力探索CAR-T細胞治療實體腫瘤上的潛在臨床應用價值。早在2006年Kershaw等人就在14例轉移性卵巢癌（OC）患者身上試驗第一代抗FRα CAR-T細胞治療，不幸的是他們未取得預期的試驗結果。此前也有研究者使用靶向碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T細胞治療，這種蛋白過表達於腎細胞。

現在，在最近的試驗中，研究人員證明：抗間皮素mesothelin CAR-T療法使複發/難治性惡性腫瘤、惡性胸膜間皮瘤和胰腺癌患者達到完全緩解（CR）.目前針對實體瘤的CAR-T治療尚處於起步階段，現在研究者們也達成了越來越多的研究成果，我們相信CAR-T治療可以完美治癒各種腫瘤（包括肝癌）。

肺癌的腫瘤相關抗原

我們需要面對的第一步是定義特定的肺癌腫瘤相關抗原（TAA）。我們都知道，CD19在B細胞發育的過程中表達並且在表達於幾乎所有被發現的B細胞惡性腫瘤中，因此CD19可以作為一個優秀的TAA來製備CAR-T細胞。在這種情況下，我們也想知道定義理想的TAA的標準是什麼。Marcela等人總結了鑒定適合製備CAR-T細胞的合適TAA的要求：(1)TAA必須表達在特定腫瘤細胞的表面；(2)TAA不能表達在重要器官或細胞群的表面，即使是低水平的表達；(3)TAA必須在所有的腫瘤上表達，或者TAA是維持腫瘤惡性表型的必須成分。

最近，研究人員一直致力於尋找「完美抗原」，他們也確實取得了一些進展。轉鐵蛋白受體(TfR/CD71)由於其在腫瘤組織相對於正常人的表達異常，作為一種篩選的腫瘤治療靶點吸引了研究者們的關注。Ye等人針對TfR蛋白構建了被稱作D2C的人源嵌合抗體，並且他們證實在人肝癌SMMC-7721的體外和體內模型中，D2C具有腫瘤特異性親和性的特點。這一證據說明TfR可能作為某些肝癌細胞的合適TAA。

由於在肝癌組織中的過度表達同時在正常組織中表達受限，多項研究已經證明磷脂醯肌醇蛋白聚糖3（GPC3）是一個很有前途的肝癌特定靶點。因此，靶向GPC3的抗體以及多肽疫苗藥物已經被用來治療肝細胞癌（HCC）患者。一種新型重組人源化抗GPC3抗體GC33，顯著抑制了小鼠模型中GPC3+人HCC移植瘤的生長，但是對小鼠模型中GPC3+人HCC移植瘤的生長沒有影響。Sawada等人進行的晚期HCC靶向GPC3多肽疫苗I期臨床試驗結果顯示，該疫苗具有良好的耐受性並且33名接受治療的患者中有30名檢測免疫反應。綜合以上數據，GPC3可以作為HCC的有效靶點甚至可以作為CAR-T製備的合適TAA。

癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一種癌症相關的細胞表面糖蛋白，已被證明是預測直腸癌患者肝轉移的重要預測指標。Frampas等人在小鼠上構建了結腸癌模型，並使用放射性標記的抗CEA抗體直接靶向CEA腫瘤抗原評價對癌灶的影響，他們發現放射性標記的抗CEA抗體集中分布在癌灶部位。此外，Burga等人構建了CEA-CAR-T細胞並檢測了它對小鼠肝轉移（LM）模型的殺傷活性。他們證明在LM小鼠進行CEA-CAR-T細胞局部灌注可以延緩腫瘤的進展。總之，CEA也是肝癌免疫治療的一種候選TAA。

MUC1是一種跨膜糖蛋白，它在一些惡性腫瘤（包括肝癌）中的過度表達已被廣泛報道。因此，MUC1因其過表達已成為肝癌免疫治療的一個理想靶點。例如，Ma等人已經設計構建了一代和三代靶向MUC1的CAR-T細胞來治療MUC1過表達的肝癌。他們的結果顯示MUC1可以作為肝癌的合適TAA。

研究者們也在探索其他可以免疫治療潛在靶點的TAA。甲胎蛋白（AFP）在HCC陽性率約60%-80%，黑色素瘤抗原A1（MAGE-A1）陽性率約70%，紐約食管鱗狀上皮癌抗原1(NY-ESO-1) 陽性率約45%，熱休克蛋白70（HSP70）陽性率約71.9%。這些TAA的在免疫治療中的應用仍在測試中，我們相信在未來研究中可以發現更合適的TAA。

肝癌CAR-T治療的臨床前和臨床進展

如上所述，肝癌細胞表面存在一些TAA，這些組織限制性抗原或許能成為構建CAR-T細胞的合適靶點。

2005年，研究者們構建了靶向TfR蛋白的人鼠嵌合抗體治療肝癌SMMC-7721。隨後的研究表明這種人工抗體表現出腫瘤特異性分布，同時在體外和體內實驗中對人肝癌SMMC-7721展現出強大的抗腫瘤作用。最初使用一代和三代靶向MUC1的CAR-T研究表明這兩種CAR-T細胞均可識別MUC1分子並特異性清除MUC1過表達的腫瘤細胞而不損傷正常肝細胞。

此外，三代CAR-T比一代CAR-T在細胞增殖、IL- 2的分泌以及肝癌細胞的殺傷能力上有明顯的優勢。Gao等人第一次構建了靶向GPC3的一代和三代CAR-T細胞。在他們的研究中，他們發現GPC3-CAR-T細胞在體外可以有效裂解4種GPC3+的HCC細胞系(HepG2、Hep3B、PLC/PRF/5和HUH7)，對GPC3-的SK-HEP-1細胞系沒有影響。此外，他們證實：三代GPC3-CAR-T細胞能完全清除移植瘤模型中GPC3高表達的HCC移植瘤同時有效抑制GPC3低高表達的HCC移植瘤的生長。基於這一重大發現，中國仁濟醫院開展了 「Autologous T Cells Redirected to GPC3 for Treating Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma」 I期臨床試驗（ClinicalTrials註冊號：NCT02395250），該試驗是為了評價GPC3-CAR-T細胞的安全性與療效，這也是全球第一次探索CAR-T療法治療肝癌的臨床試驗。

除了以上介紹的MUC1和GPC3，研究人員還探討了靶向表皮生長因子受體2（EERB2）和癌胚抗原（CEA）的CAR-T細胞治療肝癌。Morgan等人使用包含人源化的赫塞汀（Herceptin，HER2單抗）ScFv片段和優化共刺激信號結構域的ERBB2-CAR-T細胞治療了一名晚期結腸癌肝轉移的患者，病人迅速出現急性呼吸窘迫綜合征，在5天內死亡。死亡事故分析表明，高活性ERBB2-CAR-T細胞識別了表達ERBB2的正常肺細胞並釋放了一系列炎性細胞因子，在細胞因子風暴後引起了肺部毒性反應以及水腫，進而導致了多器官衰竭。此外，一項肝癌免疫治療I期臨床試驗測試了CEA-CAR-T細胞治療CEA+肝轉移癌的安全性，結果顯示治療後中性粒細胞和淋巴細胞的比例（NLR）與CEA水平呈現正相關，這表明NLR和炎性細胞因子的系統變化可以反映CAR-T在肝內的活性水平。這項研究還表明CEA-CAR-T治療對於重度預處理的高瘤負荷的腫瘤患者，具有很好的安全性以及令人鼓舞的臨床反應。然而，另一項探索CEA-CAR-T治療肝癌的研究顯示：小鼠肝臟髓源性抑制細胞（L-MDSC）的擴張可能抑制CAR-T細胞的抗腫瘤活性，將CEA-CAR-T細胞與L-MDSC的靶向藥物共同回輸對於未來的臨床實驗來說是一個可取的經驗。客觀地講，上述研究中的數據（無論是I期臨床試驗還是小鼠實驗），由於樣本數量的限制，均降低了其臨床價值。

肝癌CAR-T治療的問題與對策

肝癌特異性抗原的缺乏導致CAR-T細胞攻擊了表達相同抗原的正常組織，造成嚴重的毒副作用，也就是所謂的脫靶效應。此外，CAR-T細胞在體內生存時間較短、轉移到實體瘤部位的CAR-T細胞數較少以及抑制性腫瘤微環境是制約肝癌中CAR-T細胞抗腫瘤作用的主要因素。總之，所有這些不利因素都是在CAR-T治療肝癌策略的發展中需要深入研究和克服的。

幸運的是，所有這些限制因素在進一步的研究探索中可以得到控制甚至在一定程度上清除。Grada等人已經證明一種名為TanCAR的新型雙特異性CAR結構可以用來加強CAR-T細胞的識別特異性。關於CAR-T細胞在實體瘤中的較低浸潤問題，Craddock以及Moon已經證明表達功能性的趨化因子受體（如2型C-C趨化因子受體，CCR2）可以增強CAR-T細胞的遷移能力，然而CAR-T細胞較低浸潤的直接原因仍然不清楚。一些研究者猜測可能是由於腫瘤微環境中血管內皮生長因子（VEGF）的表達抑制T細胞的腫瘤浸潤。此外，篩選特定的T細胞亞群（如中央記憶T細胞，TCM）來製備CAR-T細胞，也可以增強CAR-T細胞的持久性和活性，但是採用這種製備方案的臨床試驗才剛剛開始。研究者們也證明，除了將CAR-T細胞治療結合免疫檢查點抑制劑、額外共轉細胞因子（如IL-2和IL-12）或沉默抑制分子（如自殺相關因子Fas），這或許可以保護T細胞免受腫瘤微環境的抑制；使用使血管正常化劑量的抗血管生成治療藥物，也可以改善腫瘤微環境的免疫抑制作用，從而增強免疫治療的效果。除了這些限制性因素以及昂貴的生產成本，二代和三代CAR-T細胞的殺傷效力增強以及真正的腫瘤特異性抗原靶點的缺失也增加了誘發嚴重毒性反應的風險。因此，CAR-T細胞治療肝癌更大的挑戰來自於臨床安全性和產品商業化問題。

脫靶效應

如前所述，Morgan等人報道ERBB2-CAR-T細胞治療一名晚期結腸癌肝轉移的患者，導致CAR-T細胞攻擊表達ERBB2的正常肺細胞而死亡。同樣的，Lamers等人在2013年也報道在他們的研究中，使用靶向碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T細胞治療轉移性腎細胞癌患者時，也因為CAIX-CAR-T細胞攻擊膽管上皮細胞導致患者出現了不同程度的肝臟毒性反應。

現在已經找到了兩種解決方案。

1.使用依賴兩種不同抗原的抑制性CAR（iCAR）結構：非特異性抗原A可在腫瘤細胞或正常細胞上表達，而抗原B只能在正常細胞上表達。基因工程T細胞將同時表達識別抗原A的CAR結構以及識別抗原B的 iCAR結構。正常細胞同時表達抗原A和B，當它們同時被CAR-T細胞識別時，iCAR結構將通過程序性死亡蛋白1（PD-1）或細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）產生抑制性信號削弱來自CAR結構的活化信號，從而避免T細胞的活化與攻擊正常細胞，進而避免了脫靶效應。然而，當基因工程T細胞遭遇僅表達抗原A的腫瘤細胞時，由CAR結構產生的活化信號將會激活T細胞，進而釋放顆粒酶與穿孔素殺死腫瘤細胞。

2.使用組合抗原識別方案：腫瘤細胞上同時表達非特異性抗原A和B，而正常細胞僅表達其中一種抗原。基因修飾的T細胞表達包含CD3ζ片段的一代CAR作為抗原A的識別片段，以及表達包含嵌合共刺激信號受體（CCR，如CD28/CD137）片段的三代CAR作為抗原B的識別片段。當T細胞遇到只表達抗原A或B的正常細胞，表達抗原A的細胞僅能從CD3ζ片段提供低親和力的激活信號無法提供CCR的共刺激信號，表達抗原B的細胞僅能提供CCR的共刺激信號而無法提供低CD3ζ的激活信號，任何一種情況均無法提供足夠的T細胞活化信號，因此保護了正常細胞。然而，當CAR-T細胞識別同時表達抗原A和B腫瘤細胞時，抗原A提供的激活信號以及抗原B提供的共刺激信號將共同作用導致CAR-T細胞的活化，進而進而釋放顆粒酶與穿孔素殺死腫瘤細胞。這種方案的關鍵點在於CD3ζ片段結合的是靶抗原低親和力的抗體，CCR具有很高的親和力，只有當CD3ζ和CCR同時結合其靶抗原時T細胞才可以被激活。

此外，臨床前抗原特異性毒性評估動物模型可以為可行的抗原靶點提供進一步的臨床前研究分析，也可以為選擇最小化抗原脫靶毒性的治療策略進行評估（如使用特定T細胞亞群）。

細胞因子釋放綜合征

回輸大量的高活性CAR-T細胞後（特別是二代和三代CAR-T細胞），一系列炎性細胞因子將被釋放到血液循環系統，這可能與共刺激信號的泄漏或T細胞的活化閾值較低有關。這種現象可能導致發熱、低血壓、缺氧、神經功能紊亂甚至急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能障礙綜合征，這一系列的臨床與實驗癥狀被稱為細胞因子釋放綜合征（CRS）。與白血病和淋巴瘤中不同的是，CAR-T細胞治療實體瘤中很難預測CRS，不過我們可以借鑒參考。

一些研究者總結了需要進行干預的嚴重CRS以及溫和CRS的區別。嚴重CRS包括連續三天出現發熱、7種血清細胞因子中至少有2種增加75倍（包括：IFN-γ、IL-6、IL-5、IL-10 、Flt3L 、GM-CSF以及Fractalkine）以及至少1種臨床毒性癥狀（包括低血壓、缺氧或神經功能紊亂）。與此相反，溫和CRS僅包含低度的發燒以及少量的細胞因子上升，這些患者僅需要日常觀察。此外，由於C反應蛋白（CRP）與IL-6水平的很強相關性，研究人員建議增加血清CRP水平（20 mg/dL）作為嚴重CRS的替代標誌物。總之，CRS相關毒性反應需要強化醫療管理進行干預（包括提供血管升壓葯、退燒藥以及機械通氣）。目前，臨床上可以使用糖皮質激素或靶向相關細胞因子信號通路的阻斷劑控制CRS反應。

然而，糖皮質激素的使用會在抑制炎症同時終止CAR-T細胞的抗腫瘤活性。靶向阻斷治療是干預CRS反應的潛在方法，一些研究者指出單抗藥物（如托珠單抗，tocilizumab）可以特異性靶向結合IL-6受體，在不影響CAR-T細胞活性的同時阻斷IL-6炎性信號傳導。然而，由於細胞因子檢測方法未受認證同時患者可能患有影響炎性細胞因子水平的疾病，很難定量測定CRS相關細胞因子的準確水平以及診斷實際的CRS嚴重程度，儘管目前有更多的研究表明，血清CRP水平可作為CRS的重要指標。

為了在降低威脅生命的CRS風險的同時最大限度地從免疫治療中獲益，一些研究者制定出一種積極的干預策略：根據臨床治療經驗制定5級評分系統，對於高風險的患者實施早期免疫抑制治療，同時避免因為免疫抑制降低抗腫瘤療效。此外，一些研究者開發了針對成纖維細胞活化蛋白α（FAP）的CAR-T細胞治療希望能避免相關毒性反應。FAP表達在腫瘤相關成纖維細胞（CAF）表面，而CAF是實體瘤網路的重要組成部分。奇怪的是，一些文章曾報道指出：靶向小鼠FAP的CAR-T細胞治療會引起嚴重的骨髓毒性反應，另有一些文章則表明：FAP-CAR-T細胞具有很好的抗腫瘤效果同時不會引起小鼠毒性反應。這就意味著，需要更多的研究來解釋為什麼一些FAP-CAR-T細胞會誘發毒性反應而另一些卻不會。

提高CAR-T治療的安全性

自殺基因療法（向CAR-T細胞中引入自殺基因）是目前最常用的增加CAR-T細胞安全性的方法。在一定的條件下，自殺基因翻譯產物會產生細胞毒性，表達這些修飾基因的CAR-T細胞會被殺死，進而避免潛在的毒副作用。目前，單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）、可誘導性Caspase-9（iC9）以及表皮生長因子受體（EGFR）阻斷基因已經被研究用於CAR-T細胞治療並取得了較好的成果。從原理上來講，自殺基因療法是一種治療手段而不是預防措施，這就意味著需要在臨床上確定最佳的干預時機。然而，這並不容易。理論上自殺基因療法應在CAR-T細胞回輸後引起嚴重毒性反應之前使用，實際上它還存在一些技術缺陷：很難準確地確定毒性反應、由於毒性反應的突然發生導致留給自殺基因的作用時間很少。更糟的是，在提高CAR-T療法的安全性時採取自殺基因治療避免毒性反應將摧毀CAR-T細胞的抗腫瘤作用。

目前，研究者也在研究其他挺高安全性的治療策略，如回輸短生命周期的CAR-T細胞以及爬坡劑量回輸，但沒有一種方法可以在不降低CAR-T細胞的抗腫瘤作用的同時減輕毒性反應。此外，研究者們也嘗試將CAR序列引入γδ T細胞或NK細胞（都屬於細胞毒性殺傷細胞但是缺乏內源性αβTCR），探索最大限度地保留CAR-T療法治療效果，同時盡量降低危及生命的併發症的風險。

總結

免疫治療在治療肝癌方面已經展現出它的優勢，目前的免疫治療方法包括：細胞因子、腫瘤疫苗、免疫檢測點抑制劑治療和過繼免疫治療。這些免疫療法是在整個免疫系統水平上治療患者的腫瘤。作為最新和最有前途的過繼性細胞免疫治療策略，CAR-T已被用於治療部分實體瘤以及同源的惡性腫瘤（轉移瘤）。目前，CD19-CAR-T細胞治療可以導致r/r B細胞惡性腫瘤患者CR，meso-CAR-T細胞治療也可導致惡性胸膜間皮瘤和胰腺癌患者達到CR。我們相信，在短期內CAR-T治療也將取得突破性進展，從而改善肝癌預後治療。

總之，CAR-T細胞在臨床發展的起步階段給人們帶來了很多的期望，也從試驗技術成功進行了臨床轉化。現在，臨床研究的主要目標是擴大臨床試驗測試CAR-T細胞治療肝癌的效果以及確定最佳的治療流程以及治療方案。

參考文獻：

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