ASCO上的明星廣譜抗癌藥，精準醫療效果驚人

前不久，FDA批准了美國默沙東公司的Keytruda（PD-1抑制劑）作為首個「廣譜抗癌藥」。它用於治療帶有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）變異的所有實體瘤患者。而在今年的ASCO大會上，來自美國紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的David Hyman教授介紹了LOXO開發的新藥物Larotrectinib。

與熱門的抗PD-1/PD-L1藥物是免疫治療和靜脈注射不同，Larotrectinib是一個口服的靶向藥物，作用於原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合的腫瘤。而TRK融合幾乎在所有種類的癌症中都有發現。

Larotrectinib迄今為止已經在17種腫瘤類型中進行了測試，使用Larotrectinib治療後76%的患者達到緩解，12％的患者完全應答，顯示出前所未有的高反應率。而且，所有患者都有晚期癌症，這在之前幾乎是不可能的。

這也是腫瘤精準治療的目標，治療基於基因突變而不是腫瘤位置，Larotrectinib治療TRK基因融合腫瘤戲劇性的緩解將支持晚期腫瘤患者進行廣泛的基因檢測，從而觀察他們是否存在這種異常。

尋找受益者

Larotrectinib作用的結構位點

根據現在的數據來看，Larotrectinib和Keytruda所適用的癌症約佔所有癌症的5%。因此，現在的重點就在於對癌症患者進行基因測試，找到那些具有遺傳缺陷的患者，以便他們能從這些療法中受益。

Hyman教授認為，所有晚期癌症患者都應該進行生物標誌物的檢測。關於TRK融合檢測的信息可以在TK testing.com網站上找到。並且，通過使用下一代測序板，如FoundationOne（Foundation Medicine）和Oncomine（ThermoFisher Scientific）測試，也可以發現TRK融合。這些也都已經有了商業化的應用，正在通過FDA的審查。

不過在購買這些測試時，最好能夠額外說明需要做融合檢測，以便實驗室能進行RNA測序的相應步驟。

在許多常見癌症包括肺癌，結腸癌，乳腺癌和甲狀腺癌以及黑色素瘤中，TRK融合發生約在0.5％至1％之間。而在罕見的癌症，包括唾液腺癌，一種青少年乳腺癌和嬰幼兒纖維肉瘤中的發生率超過90％。

臨床試驗結果

在會議上，Hyman博士介紹了3個正在進行中的I期、II期臨床試驗。報告了55例TRK融合患者（12名兒童和43名成人）的試驗成果，所有患者具有局部晚期或轉移性癌症，包括結腸癌，肺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，唾液癌和胃腸癌，以及黑素瘤和肉瘤。

他指出，在初始50例患有17種不同類型腫瘤，且處在研究中的時間足夠長，已至少進行了2次掃描篩查的患者中，38例（76%）出現緩解。著重介紹了以往不可進行手術切除的兒科肉瘤患者在接受Larotrectinib治療後腫瘤縮小，從而可接受治癒性手術。

一名2歲患者在膝蓋後面有嬰幼兒纖維肉瘤，並且化療無效，必須要進行手術截肢。但用了Larotrectinib之後，腫瘤就幾乎完全消失，最後經過手術取出殘餘腫瘤（下圖）。

還有一個14歲的女孩，有一個巨大的分泌型乳腺瘤，幾乎到了她的腹部，但在進行了Larotrectinib治療後，腫瘤縮小到了幾乎不可見。

目前，治療反應的中位數尚未達到，大多數患者仍然在治療。迄今為止，治療應答最長的時間為25個月，還在繼續應答中。但是，過去的靶向治療存在一個問題，Larotrectinib也出現了。就是患者在獲得抗性突變前反應停止，耐葯了。

有6個患者出現了耐葯問題，並且都發現基因耐葯突變，TRKAG 595R。其中2名患者接受了後續改進的藥物（LOXO195）治療，都出現了應答。沒有患者由於副作用而停葯，5例（11％）患者需要減少劑量。Larotrectinib出現的最常見的副作用是疲勞（30％），噁心（28％）和頭暈（28％）。不過不用方，因為這些都在預想之內，出現這種反應是由於TRK蛋白在控制平衡方面發揮作用。

使用二代葯後，耐藥性問題得到了解決

Larotrectinib被設計成僅靶向TRK，所以耐受性非常好，不會引起與化療和多靶向治療相關的副作用。

前景如何

腫瘤學家正在確定Larotrectinib在治療中的位置，對於沒有建立起用藥標準的罕見癌症，例如唾液腺腫瘤，可能會進展很快。然而，對於已經建立用藥標準的常見癌症，例如乳腺癌或前列腺癌。就必須考慮改用Larotrectinib的具體收益，而這將取決於分子測試的結果。

儘管該研究目前仍是小樣本早期研究，但它提供了強有力的證據為新型罕見腫瘤藥物鋪路，並有可能對精準醫學的未來有所啟發。

參考文獻：

A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors.

The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers.

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