瑞貝生徵文科普系列之5：HPV的致癌機制-E6/E7基因表達

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自1974年學者發現在宮頸細胞塗片中出現「挖空」細胞（koilocytes）,是HPV感染一起的重要病理改變之時起，HPV在宮頸的作用就開始受到關注。隨後生物學的水平的發展，逐步闡述了HPV在宮頸癌病因中的作用，如E6/E7可影響細胞周期調控，在細胞的惡性轉化中起著關鍵作用。

今天繼續帶來瑞貝生徵文科普系列的一篇文章，為您詳細講解HPV致宮頸癌的機制，尤其是E6/E7基因的作用。

HPV是一種嗜上皮細胞，它在皮膚或者粘膜的上皮細胞受輕微損傷暴露基底細胞時，侵入上皮，在基底細胞中低水平複製DNA。隨著基底細胞的分化成熟向表皮移動，細胞內病毒衣殼蛋白表達並包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，釋放到上皮表面，經密切接觸可傳給他人或者脫落散播到周圍的環境中。

病毒的基因組的複製和感染限於基底層細胞，而病毒晚期基因表達及病毒顆粒裝配，限於上層高度分化的上皮細胞內。

HPV基因組

1998年發現HPV E1/E4可破壞培養細胞中的角蛋白網路，認為其可能參與病毒感染的擴散。HPV DNA整合到宿主細胞的DNA上宮頸HPV感染是否發生宮頸上皮內高度病變乃至宮頸癌，主要取決於病毒、宿主、環境三方面因素的相互制約平衡。

HPV感染宿主細胞後，其DNA作為獨立的外源性染色體游離於細胞核內，亦可整合到宿主細胞內，破壞原有的細胞增殖調控路徑，導致細胞增殖失控，發展至癌。

在癌前病變中，HPV DNA主要位於染色體外，而在鱗狀上皮癌中，病毒DNA則主要以單拷貝或者多拷貝串聯方式整合到宿主細胞DNA中。 在HPV整合的過程中，許多基因被破壞或者缺失。其中E2基因的破壞尤為重要，它的中斷使HPV DNA 從環狀變成線狀從而能整合人宿主基因。

因HPV E2 基因的作用是抑制HPV E6、E7基因啟動，E2基因編碼的E2蛋白的失活會引起E6/E 7基因的過分表達，從而導致細胞生長失控，這對於宮頸癌的發生起著十分重要的作用。另外，E2蛋白還是一種凋亡前體蛋白，可通過抑制病毒的複製和誘導凋亡而表現為較強的細胞增殖抑制作用。

整合後的DNA發生致癌作用的主要基因是E6、E7,二者可以調控許多基因表達，在長期的細胞感染過程中，這兩種病毒基因可通過複雜的機制，導致組織發生高度病變和癌症。

在整合過程中，E6、E7的ORFs完整存在於整合的病毒DNA中，位於整合位點的上游，可持續表達E6、E7。E6、E7的蛋白是多功能蛋白，它們的各自表達產物在細胞的惡性轉化中起著重要的作用，可使細胞永生化，如果兩者產物共同作用，則可產生協同效應。

E6蛋白與抑癌基因p53結合并抑制其功能，可使凋亡蛋白BAK下調錶達，是異常的細胞對抗凋亡並增加染色體的不穩定性。另外，E6蛋白還能激活端粒酶並抑制SRC家族酶的降解，促進HPV轉化。

E7蛋白可通過與Rb腫瘤抑制蛋白家族、組氨酸醯化酶（HDAC）、細胞周期素、細胞周期素依賴激酶及其抑制物等相互作用，參與誘導細胞增殖、永生化和轉化等過程。

E7蛋白與pRb有高度親和性，使E2F和（或）pRb複合物解離，E2F功能恢復，G1期進入S期所需基因得以轉錄，細胞周期失控而發生永生化。E7原癌蛋白亦可結合p107，使細胞周期素A和（或）CDK2複合物喪失關閉E2F轉錄激活功能，防止E2F在Ｓ期中滅活，使細胞逃避正常控制，導致細胞DNA無限複製。

2003年的研究已經證實，HPV E6、E7基因具有細胞轉化功能，是潛在的癌因，編碼HPV E6、E7蛋白為癌蛋白，在體外能轉化小鼠上皮細胞，也能使人上皮細胞發生永生化。

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