抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎51例的預後分析

文章來源：中華神經科雜誌, 2017,50(02): 99-102

作者：徐文燈 賀菲菲 葉靜

摘要

目的

分析抗N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎臨床癥狀的改善、複發及神經功能恢復情況，研究影響患者預後的相關因素。

方法

對2012年6月至2015年4月於首都醫科大學宣武醫院神經內科住院的51例抗NMDA受體腦炎患者進行隨訪，通過改良Ranking(mRS)評分評估患者神經功能恢復情況，並對預後進行分析。

結果

51例抗NMDAR腦炎患者中，89%(45/51)的患者完全恢復或遺留輕度神經功能缺損(mRS評分≤2分)。患者主要臨床癥狀的轉歸：精神行為異常的完全恢復率為78%(35/44)；認知功能的完全恢復率為65%(21/31)；癲癇發作的完全恢復率為94%(32/34)；25%(13/51)的患者出現複發。完全恢復組(mRS評分＝0分，30例)、部分恢復組(mRS評分＝1或2分，15例)及預後不佳組(mRS評分≥3分，6例)患者首次發病臨床資料對比，在伴有記憶力減退(分別為17、9、6例，χ2＝6.664,P＝0.036)、不自主運動(分別為19、4、5例，χ2＝7.976,P＝0.019)、中樞性低通氣(分別為5、0、2例，χ2＝6.124,P＝0.047)三項上差異有統計學意義。

結論

多數抗NMDAR腦炎患者預後較好，部分遺留精神行為異常、認知功能減退、癲癇發作；首次發病伴有明顯的記憶力減退、不自主運動、中樞性低通氣可能提示預後不佳。

抗N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是由NMDAR抗體介導的神經系統重症，主要以精神癥狀、癲癇起病，多數患者伴有認知功能減退並逐漸出現意識障礙、不自主運動、自主神經功能異常等癥狀，部分患者可出現中樞性低通氣，病情較重者需進入重症監護室支持治療[1,2]。Dalmau等[3]於2007年首次命名該類疾病，2010年我國許春伶等[4]在國內首次報道該病；但是針對該類疾病預後報道仍然較少，國內目前尚無該類研究報道。我們對51例抗NMDAR腦炎患者進行隨訪，通過對首次發病臨床癥狀對比，分析該病的預後及相關影響因素。

資料和方法

一、研究對象

本研究為回顧性研究，收集了2012年6月至2015年4月在首都醫科大學宣武醫院神經內科住院治療的抗NMDAR腦炎患者80例，以其中隨訪時間大於1年的51例作為研究對象。其中男性24例，女性27例，首次發病平均年齡28.5歲，53%(27/51)的患者具有前驅癥狀，88%(45/51)的患者具有精神行為異常，61%(31/51)的患者具有記憶力減退，39%(20/51)的患者具有言語障礙，67%(34/51)出現癲癇發作，63%(32/51)出現意識水平下降，55%(28/51)出現運動障礙，43%(22/51)出現自主神經功能異常，14%(7/51)出現中樞性低通氣。

二、隨訪內容

對51例抗NMDAR腦炎患者進行隨訪，觀察患者臨床癥狀轉歸及複發情況，評估患者的預後。

1．癥狀學：

對臨床表現進行隨訪、記錄、分析，主要包括8組癥狀：行為/認知障礙、記憶力下降、言語障礙/緘默，癲癇發作、意識水平下降、運動障礙、自主神經功能障礙、中樞性低通氣[1]。

2．複發：

患者癥狀改善或穩定2個月後出現的新的神經精神癥狀或原有癥狀加重[5]，對於複發患者記錄複發的時間、次數，複發時的癥狀，以及對免疫治療的反應，總結複發患者的臨床特點。

3．綜合評估患者的預後：

通過改良Ranking量表(mRS)評分評估患者神經功能恢復情況。

三、統計學方法

年齡、平均隨訪時間、腰椎穿刺壓力、細胞數、蛋白、免疫治療的時機等正態分布的計量資料用±s表示，非正態分布的用中位數(最小值，最大值)表示，組間差異採用方差分析。性別、主要臨床癥狀的出現率、伴有腫瘤的概率、腦脊液寡克隆區帶的陽性率等計數資料用構成比或率描述，組間比較採用卡方檢驗。以P

結果

一、神經功能恢復

我們對51例患者均進行了隨訪，平均隨訪時間(25.86±9.6)個月，平均mRS評分1(0，6)分。59%(30/51)的患者神經功能完全恢復(mRS評分＝0分)；30%(15/51)的患者遺留輕度神經功能障礙(mRS評分＝1或2分)，主要包括輕度精神癥狀8例，輕度認知功能輕度減退7例；7.8%(4/51)的患者遺留中度神經功能障礙(mRS評分＝3或者4分)，包括嚴重認知功能減退1例，癲癇未控制1例，激素衝擊治療後並發股骨頭壞死1例；複發治療中1例；1例患者重度神經功能障礙(mRS評分＝5分)，主要為雙下肢癱瘓伴認知功能異常；1例患者死亡，死亡原因為呼吸衰竭；25%(13/61)的患者出現複發。

二、癥狀學改善(表1)

首次發病表現為精神行為異常的45例患者中，20%(9/45)遺留輕度精神行為異常，性格改變5例，情感幼稚2例，易激惹2例，淡漠2例，輕躁狂1例，貪食1例。首次發病表現為認知記憶功能減退的31例患者中，30%(10/31)的患者遺留認知功能減退，嚴重認知功能減退2例。5例患者表現記憶力減退，主要為近記憶力減退；計算力差1例，定向力差1例，理解力稍差1例，面孔失認1例；首次發病具有癲癇發作的34例患者中，4%(2/47)的患者多種抗癲癇葯聯合使用癲癇發作未控制，但發作次數較首次發病減少，1例表現為全面強直－陣攣發作，1例愣神發作；2例患者遺留輕偏癱，1例患者遺留不安腿；所有生存患者未遺留意識水平下降、自主神經功能異常、中樞性低通氣、言語障礙等癥狀。

三、複發情況

25%(13/51)的患者出現複發，平均隨訪時間(29.0±6.1)個月，首次發病到首次複發的平均時間(12.0±3.2)個月；13例患者共複發25次，5例患者出現多次複發，8例患者單次複發；3例患者複發時臨床癥狀與首次發病類似，8例患者表現為首次發作的部分癥狀，2例患者出現新的臨床癥狀，其中1例患者表現為視物變形。複發過程中，女性患者未篩檢出卵巢畸胎瘤，1例患者檢出甲狀腺微小腺癌。複發患者隨訪終點平均mRS評分為1.5分。3例患者隨訪終點mRS評分較首次發病治療後高，其中1例複發治療中。余複發患者隨訪終點mRS評分恢復到首次發病治療後水平。4例伴有腫瘤(卵巢畸胎瘤並切除)的患者均未出現複發。

四、預後及其相關因素分析

根據末次隨訪時的mRS評分，將本組患者分為完全恢復(mRS評分＝0分)、部分恢復(mRS評分＝1或2分)和預後不佳組(mRS評分＝3～6分)，並對三組患者的首次發病臨床資料進行對比。首次發病伴有明顯記憶力減退、不自主運動、中樞性低通氣的比例在3組間差異有統計學意義(表2)。

討論

抗NMDA受體腦炎是一種新發現的中樞神經系統免疫類疾病，病程較長，多數患者急性期對於免疫治療敏感，但其長期預後的相關研究仍然較少，因此也越來越受到國內外學者的廣泛關注。國外部分相關研究結果表明：70%～80%的抗NMDAR腦炎患者可完全恢復或遺留輕度的神經功能障礙[1,6,7]。在本組病例中59%的患者完全恢復，30%遺留輕度的神經功能障礙。

本組病例中遺留的癥狀主要為精神行為異常、認知功能減退及癲癇發作。本組患者中20%的患者遺留精神行為異常，但多數患者遺留的精神癥狀較輕，無需進行抗精神病藥物對症治療；31%的患者遺留不同程度認知功能異常；其中2例患者喪失生活、工作能力。Finke等[8]對9例抗NMDAR腦炎患者長期隨訪結果顯示，8例患者具有認知功能減退，推測抗NMDAR腦炎患者遺留的長期神經功能缺損主要為認知功能異常，提出積極早期的治療可以改善患者認知功能的長期預後。本組首次發病時具有癲癇發作的34例患者中，2例患者多種抗癲癇藥物聯合治療，癲癇發作未控制。Dubey等[9]對26例自身免疫性癲癇患者進行研究發現，其中7例患者可檢測到NMDAR抗體。而本組患者中1例患者也單純表現為癲癇發作；因此抗NMDAR腦炎患者可能發展為難治性癲癇，並影響患者預後。

本組患者中1例遺留重度的癱瘓，mRS評分為5分，該患者具有急性起病的明顯的認知功能減退，還伴有視神經及脊髓受累的癥狀，血及腦脊液檢測到抗NMDAR抗體，未檢測出水通道蛋白4抗體，該患者對免疫治療效果不佳。抗NMDAR腦炎可具有脫髓鞘樣的影像學或臨床表現[10,11]。Titulaer等[10]對69例抗NMDAR腦炎進行研究發現，23例患者具有明顯脫髓鞘的影像學或臨床表現，推測NMDAR腦炎可合并或疊加其他脫髓鞘綜合征；脫髓鞘綜合綜合征可發生在抗NMDAR腦炎之前或同時發生，並且研究結果表明脫髓鞘發作較抗NMDAR腦炎更加難以治療，遺留的神經功能後遺症更加嚴重。

我們對完全恢復組、部分恢復組及預後不佳組患者首次發病臨床資料進行對比，結果表明：首次發病伴有記憶力減退患者在預後不佳組所佔的比例遠大於另外兩組。Wang等[12]的研究提示，首次發病具有明顯的記憶力減退為疾病預後不佳的獨立危險因素，與本次研究結果相似。同時，3組患者首次發病臨床資料對比表明，首次發病具有不自主運動、中樞性低通氣的患者在預後不佳組中所佔的比例大於另外兩組；因此我們初步隨訪資料表明：首次發病表現為明顯的記憶力減退、不自主運動、中樞性低通氣可能為疾病預後不佳的危險因素。

3組患者臨床資料對比結果表明：患者年齡、性別無明顯差異；腰椎穿刺壓力、腦脊液細胞數、蛋白、寡克隆區帶陽性率3組之間無明顯的差異。儘管重症監護病房入住率及免疫治療的時機三組患者差異無統計學意義，但是重症監護病房入住率在預後不佳組顯著高於其他兩組，同時預後不佳組的患者進行免疫治療的時間明顯晚於其他兩組。國外多項研究結果表明早期進行免疫治療可改善患者預後[13,14]。同時Titulaer等[5]對507例抗NMDAR患者進行了2年隨訪，並進行預後分析結果表明：早期未進行免疫治療及進入重症監護病房為該病預後不佳的危險因素。

本組4例伴有卵巢畸胎瘤患者(4例患者均進行腫瘤切除術)均獲得完全恢復，因此伴有卵巢畸胎瘤的患者進行免疫治療及腫瘤切除後可能預後較好；同時3組複發比例無明顯差異，故複發可能對於預後無明顯的影響。我國關鴻志等[15]對複發患者研究結果表明複發治療後mRS評分較治療前無明顯變化，與本研究結果相似。

總之，抗NMDAR腦炎可完全恢復，部分患者遺留不同程度的神經功能缺損，主要為精神行為異常、認知功能缺損、癲癇發作；抗NMDAR腦炎具有複發的可能，首次發病伴有明顯的記憶力減退、不自主運動、中樞性低通氣可能提示和預後不佳。

參考文獻略

徐文燈 賀菲菲 葉靜

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