自由基引发的串联螺环化反应实现环烷烃C-H键双官能化

知識 07-10

????

区域选择性的C(sp3)-H键官能化在化学科学领域已成为引人注目和具有挑战性的课题之一，该类方法可以使简单的C(sp3)-H键直接转化成碳-碳键或碳-杂原子键,与传统偶联反应相比，避免了使用预制备的有机金属试剂，提供了一种方便、实用性强、原子经济性好的有机合成策略。目前为止，科研工作者已发展了许多实现C(sp3)-H键单官能化的方法，而实现同一碳原子上双C(sp3)-H键官能化仍然存在着巨大挑战，目前仅有少量文献报道。在之前的工作中，江苏师范大学屠树江教授和姜波教授课题组报道了自由基引发的串联螺环化反应，实现了环烷烃C(sp3)-H键双官能化。反应选用1,7-共轭烯炔类化合物和环烷烃/环-1,3-二羰基类化合物为底物，在温和的催化条件下，通过活化C(sp3)-H键，在同一碳原子上实现了双C-C键的构建（J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 8928;Chin. J. Chem.,2017,35, 323）。然而，基于自由基引发的活化同一碳原子上双C(sp3)-H键构建双C-P键的相关研究未见报道。近日，该课题组报道了银促进下共轭β-炔酮化合物C(sp3)-H键双官能化的串联环化反应，合成了一系列多种取代基的异色烯类化合物。该反应体系可通过选取不同自由基源选择性地合成双膦酰基或硝基亚甲基异色烯类化合物。

作者分别考察了选用不同自由基源时反应底物的普适性。实验数据显示β-炔酮化合物苯环上无论是供电子基还是吸电子基取代，反应都能够顺利进行。

为了阐明该反应的机理，作者设计了一系列验证实验，首先分别向C(sp3)-H键双膦酰化和C(sp3)-H键硝基化反应体系中加入适量自由基捕获剂TEMPO或自由基抑制剂BHT，发现并没有目标产物生成，且利用LC-MS检测和核磁共振31P谱对C(sp3)-H键双膦酰化反应进行了跟踪，检测到BHT捕获二苯基磷氧自由基的产物，证明该反应经历了自由基过程。为进一步确定吡喃环上氢原子的来源，作者进行了动力学同位素效应的研究实验(KIE)，分别制备了甲基氢全氘代的邻苯基乙炔基苯乙酮和氘代二苯基磷氧，他们选取商品化的氘水和全氘代1,4-二氧六环进行了分子间和分子内的同位素效应实验。结果显示，该氢原子来自于二苯基磷氧、水以及β-炔酮化合物的甲基。作者同时计算出KIE系数为1.38，证明该反应体系C-H键的构建不是反应的决速步。

基于以上验证实验和先前的文献报道，作者提出了该反应体系可能的机理过程。二苯基磷氧在银的促进下，通过单电子转移产生磷中心自由基，与此同时在水存在的条件下银催化β-炔酮化合物，通过氢连续转移产生6-exo-dig氧杂环化中间体C。接着磷中心自由基进攻中间体C进行分子间自由基加成产生自由基中间体D，D经过单电子转移氧化和去质子化得到中间体F，由于二苯基磷氧是富电子官能团，能够活化连接的C=C双键，因此二苯基磷氧自由基能继续进攻中间体F，生成中间体G，最后G通过进一步单电子转移氧化和去质子化得到产物3（routeii）。此外，加热条件下硝酸根离子经二价铁促进释放出硝基自由基，硝基自由基进攻中间体C，经单电子转移氧化和去质子化过程，生成产物4（routei）。由于硝基的强诱导效应，连接的双键受到钝化，从而进一步硝化得到抑制，最终生成了C(sp3)-H键单硝化产物。该研究成果发表在Organic Letters上，由博士生孙俊和邱江凯共同完成。