我國學者在《Annals of Oncology》發表高分SCI文章，展示非小細胞肺癌的精準治療方案

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近日，國際經典腫瘤學臨床期刊《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology，SCI影響因子11.855）以短文（Letter）的形式發表了廣州醫科大學第二附屬醫院李宇清教授聯合上海渥恩生物科技有限公司（渥恩醫學）在非小細胞肺癌治療方面的最新研究成果，這也是中國肺癌臨床經驗在國際腫瘤靶向治療領域的又一次高質量展示，渥恩醫學的循環腫瘤DNA（ctDNA）二代基因測序技術（NGS）亦獲得了國際同行的認可。

李教授長期致力於TKIs臨床治療和耐葯機制的研究，此例臨床實踐的發表對用ctDNA二代測序進行腫瘤監控並指導個性化用藥具有臨床指導意義。

文章概述

一名36歲無煙史中國女性於2016年6月確診為肺腺癌IV期，並伴多發轉移，化療無效，ctDNA檢測顯示患者攜帶EGFR L858R和擴增變異，於7月初開始轉用厄洛替尼後，臨床癥狀顯著緩解，腦轉移灶消失（CR），肺和肝部病灶縮小（PR）。半年後疾病進展；第二次ctDNA檢測結果顯示，患者新增c-MET擴增，隨後開始厄洛替尼與克唑替尼聯合用藥，臨床癥狀緩解，且肺部病灶顯著縮小。聯合用藥9周後，患者再次出現疾病進展；第三次ctDNA檢測結果顯示，患者新發NRAS Q61H和KRAS G12D變異；MET擴增未檢到，但檢出了一個尚未報道的MET G1108C錯義突變；G1108殘基位於MET克唑替尼結合區域，突變後可能影響藥物結合導致克唑替尼耐葯。

文章亮點

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點一：厄洛替尼/克唑替尼聯用效果顯著，具有臨床可行性

患者ctDNA二代測序檢出EGFR L858R突變和基因擴增、以及繼發性c-MET擴增後，開始厄洛替尼/克唑替尼聯合用藥，之後患者咳嗽減輕，臨床癥狀緩解，血清癌標下降，且肺部病灶顯著縮小。

圖1. 肺部原發灶聯合用藥前後CT影像圖

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點二：新的克唑替尼潛在耐葯位點——MET G1108C突變

厄洛替尼/克唑替尼聯合用藥耐葯後，ctDNA二代測序檢出了一個尚未報道過的MET G1108C錯義突變。蛋白三維結構模擬分析發現，G1108殘基位於c-MET與克唑替尼的結合位點附近，突變後可能影響藥物結合，從而導致克唑替尼耐葯。

圖2. MET-克唑替尼結合三維模擬圖

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點三：厄洛替尼對腦部病灶效果顯著

ctDNA 二代測序檢出EGFR L858R和基因擴增，患者服用厄洛替尼後，臨床癥狀迅速緩解，尤其是腦轉移灶病灶消失（CR，圖3）。這說明厄洛替尼入腦效果良好，對EGFR突變陽性的肺癌腦轉移灶效果顯著。但是縱觀患者整個病程，疾病進展時EGFR變異丰度一直處於較高水平，厄洛替尼對其他EGFR變異陽性病灶治療效果仍需進一步研究和討論。

圖3. 克唑替尼用藥前後腦轉移灶MRI影像圖

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點四：通過二代基因測序檢測ctDNA中基因拷貝數變化（CNV）具有可行性

本案例中多次ctDNA二代測序均可檢出CNV，對應調整的用藥方案也獲得了預期的臨床響應。這說明ctDNA二代測序檢測技術可實現CNV精準分析，對患者臨床用藥具有寶貴的參考價值。

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點五：ctDNA二代測序可實時地、全面準確地反應患者的突變情況

ctDNA具有無創易獲取等優點，其在機體耐葯、疾病進展等關鍵節點發揮了關鍵作用，能輔助臨床及時調整用藥方案並進行腫瘤監控；二代測序具有通量高、檢測靈敏、無需預先知道核酸序列等優點，可以輔助臨床發現新腫瘤耐葯機制，實現臨床科研雙向轉化。

ctDNA檢測

ctDNA檢測在患者的臨床用藥指導和耐藥性檢測上發揮著不可替代的作用。但是，ctDNA含量總體較少，受腫瘤種類、位置、分期等影響較大，且片段較短，半衰期也較短，檢測難度極大。本研究採用超微量捕獲技術，並優化生信演算法進行降噪，大幅提高了低頻突變的檢出率和結果的準確性。經優化後ctDNA二代測序針對不同突變類型的檢測效果如下：

關於《Annals of Oncology》期刊：

Annals of Oncology由歐洲醫學腫瘤協會和日本醫學腫瘤協會主辦，是由牛津大學出版的同行評審性質的臨床醫學期刊，主要發表對臨床腫瘤學和腫瘤基礎研究具有重大意義的醫學研究新成果、綜述文章等。2016年最新數據顯示該期刊IF已達11.855，在300多腫瘤領域期刊躋身前十，為頂級SCI期刊之一。

關於渥恩醫學：

上海渥恩生物科技有限公司是一家專註於研發腫瘤診斷和精準治療的科技型公司，基於臨床和基因組大數據，為醫療機構和腫瘤患者帶來優化和精確的醫療解決方案。

渥恩生物擁有全球領先的臨床二代基因檢測技術及液體活檢技術，其獨家的AccuTarget分子標籤技術、微量建庫捕獲技術及生物醫學大數據（AMGO Touch）平台，可為醫療機構及科研單位提供實時的、在線的臨床診斷及科研服務。

渥恩本著「精準先行，患者至上」的宗旨，使每位患者儘早診斷，獲得合適的治療方案，延長生命、提高生活質量是渥恩不斷努力的方向。

參考文獻：Y. Q. Li, S. S. Song, S. H. Jiang, X. Y. Zhang; Combination therapy of erlotinib/crizotinib in a lung adenocarcinoma patient with primary EGFR mutation plus secondary MET amplification and a novel acquired crizotinib-resistant mutation MET G1108C. Ann Oncol 2017 mdx324. doi: 10.1093/annonc/mdx324

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