同日兩篇Nature！個體化癌症疫苗取得重大進展！

最新 07-11

本文轉載自葯明康德「學術經緯」微信公眾號

近日，權威學術期刊《自然》雜誌同時刊登了兩篇來自不同團隊的文章，展示了一種突破性的癌症新療法——腫瘤新抗原疫苗的效果。分別來自美國和德國的兩個團隊，使用不同的方法製造了針對每個患者的個體化疫苗，在晚期黑素瘤患者身上的初步試驗取得了良好的療效。這兩項研究開啟了真正的癌症個體化治療方案的大門，有望為這個領域帶來深遠的影響。

癌症免疫療法是最近幾年來興起的一種治療癌症的新思路，針對PD-1和PD-L1通路的抗體藥物便是其中的代表。癌症免疫療法的基本原理，是調動患者自身的免疫系統，使其像攻擊入侵的細菌一樣攻擊癌細胞。理論上，這種療法可以使免疫系統識別出癌細胞，產生長期的抗癌效果，並且對於患者的副作用比放化療藥物更小。

不過，癌細胞非常「狡猾」，會利用人體內調節免疫系統的一些機制，躲過免疫系統的攻擊，PD-L1/PD-1通路便是其中之一。通常情況下，PD-L1主要表達在免疫細胞和表皮細胞上，當它與表達在T細胞上的PD-1受體結合時，可以抑制T細胞增殖，甚至引起T細胞凋亡，從而保護自身不被攻擊。許多癌細胞恰恰利用了這一點，也大量表達PD-L1，從而躲過T細胞的攻擊。PD-L1和PD-1抗體藥物可以阻斷這個信號通路，恢復T細胞將癌細胞識別為入侵者的能力，從而達到抗癌效果。

PD-L1和PD-1抗體藥物工作原理（圖片來源：Smart Patients）

以百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的nivolumab（Opdivo）和默沙東（Merck Sharp & Dohme）的pembrolizumab（Keytruda）為代表的PD-L1/PD-1抗體藥物，可以說是目前腫瘤領域的明星藥物。但是，他們在阻斷PD-L1和PD-1信號通路之後，免疫系統對癌細胞和正常表達PD-L1的細胞都會發動攻擊，因此仍然具有相當的副作用。

因此，如何指導免疫系統選擇性地對癌細胞發起攻擊，自然成為了一個新的研究焦點。以CAR-T為代表的一些新型免疫療法，可以指導T細胞識別那些表達特定表面抗原的癌細胞，不過這些方法目前還只適用於一些特定的癌症。

CAR-T細胞療法（圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）

在識別癌細胞方面，最前沿的技術之一就是腫瘤新抗原疫苗，這是一種真正的個性化治療方案。癌細胞在快速生長和增殖過程中，往往來不及修復DNA在複製過程中出現的錯誤，因此會出現許多新的突變蛋白，稱之為腫瘤新抗原。這些新抗原是癌細胞特有的，因此成為了區分癌細胞和正常細胞的理想選擇。此外，每個患者身上的腫瘤出現的突變都不盡相同，通過測序尋找每個患者特有的突變，才能做到真正的對症下藥，製造出個性化癌症疫苗。

分別來自美國波士頓Dana-Farber癌症中心和德國美因茨大學的兩個團隊，使用了不同的方法來製造疫苗。首先，他們都從患者身上的腫瘤取得了活檢樣本並進行測序，每個樣本都可能帶有成百上千個新突變。這兩個團隊分別使用自己獨特的演算法來預測哪些突變最有可能引起免疫反應。然後他們分別製造了以多肽片段和RNA為基礎的疫苗，並在晚期黑色素瘤患者身上展開了試驗。

華裔學者Catherine Wu博士領銜的Dana Farbar團隊使用的是多肽疫苗，他們為每位患者製造了包括13-20種不同的含有新抗原的多肽片段疫苗，然後在6位有高複發風險的黑色素瘤患者身上開展了臨床試驗。數據顯示，60%的多肽在患者體內引起了T細胞免疫反應。在這6位患者中，4位患者在接受疫苗兩年後沒有出現複發跡象。另外2名患者出現了複發跡象，但是在接受了PD-1抗體藥物治療後獲得了完全緩解。

Catherine Wu博士團隊製備多肽疫苗的過程，及在6位患者中的效果（圖片來源：《Nature》）

另一組由Ugur Sahin教授率領的美因茨大學團隊使用了RNA疫苗，他們為每位患者製造了含有不超過10種不同的編碼新抗原的RNA片段，並在13位黑色素瘤患者身上展開了試驗。這些RNA片段中也有60%在患者體內引起了T細胞免疫反應。在這13位患者中，8位患者在接受疫苗後一年內沒有出現複發跡象，其他5名患者在接受疫苗時腫瘤已經出現擴散，其中2名患者在接受疫苗後腫瘤縮小，另外1名患者在接受PD-1抗體藥物後得到完全緩解。

Ugur Sahin教授團隊製備RNA疫苗的過程，及在13位患者中的效果（圖片來源：《Nature》）

以上結果顯示，這兩種不同的腫瘤新抗原疫苗在小規模的臨床試驗中均取得了良好的效果。首先，通過演算法預測的新抗原中的大部分能夠引起T細胞免疫反應；其次，患者的病情得到了有效地控制，儘管沒有相應的對照組，但這類晚期黑色素瘤患者的複發率通常高達50%以上。初步數據還顯示，這類新抗原疫苗與PD-1抗體藥物能夠產生協同效應，這將會是下一步研究的重點方向。

然而，這個方法目前還面臨著一些挑戰，其中最大的問題是製造疫苗的時間。目前，這兩個團隊都需要大約3個月的時間來為每位患者製造個體化疫苗。對於晚期癌症患者來說，這麼長的時間內病情很可能會出現進展。不過兩方均表示隨著規模變大，生產過程可以加速。Dana-Farber癌症中心的Wu博士表示，她的方法可以將生產時間縮短到6周以內。此外，新抗原疫苗在其它腫瘤中能否取得同樣的效果還有待試驗證實。