癌症疫苗曙光初現：腫瘤突變基因製成疫苗，喚醒體內抗癌大軍

通過注射疫苗就能治癌症，還能防止複發，這樣的夢想離實現之日，又近了一點！

近日，美國科學家和德國科學家分別提供了多個成功病例，均是針對黑色素瘤患者。兩篇研究論文於7月5日分別在線發表在國際學術期刊《自然》（Nature）上。

喜憂參半：有患者癌症複發，最多要打20針

日光中的紫外線可能導致皮膚黑色素細胞中基因突變，從而造成黑色素瘤的發生。

凱瑟琳副教授

美國哈佛大學醫學院副教授、達納-法伯（Dana-Farber）癌症研究所的助理醫師凱瑟琳?吳（Catherine J. Wu）帶領的研究團隊，招募了10名黑色素瘤患者，對癌症疫苗進行臨床試驗。

這些患者都接受過手術，已切除黑色素瘤，但仍然有很高的複發風險。他們都期待自己被完全治癒。

凱瑟琳副教授團隊製備癌症疫苗的全過程

研究人員對這些患者進行基因檢測發現，10人中，有8名患者的腫瘤細胞中攜帶有多個基因突變。

最終，只有6名患者完成了相關臨床試驗：在24周內，先後被打了7針疫苗。

試驗結果顯示，注射疫苗後的兩年中，最長32個月，4名患者沒有癌症複發。

但另兩名患者癌症複發了。在接受放射治療和抗PD-1的抗體藥物治療後，他們的腫瘤也消退了。

格爾-薩希教授

德國BioNTech生物製藥技術公司的聯合創始人兼CEO（首席執行官）、德國約翰尼斯-古騰堡-美茵茨大學醫學中心腫瘤轉化醫學研究所教授格爾?薩希（Ugur Sahin）帶領的研究團隊提供了另外13個病例。

他們招募的13名患者都完成了相關臨床試驗：最少的打了8針疫苗，最多的打了20針。

其中8名患者對疫苗產生了良好的免疫反應，腫瘤未複發。但其餘的 5名患者腫瘤複發、轉移。在聯用抗PD-1藥物、放療及其他藥物後，部分患者的腫瘤消退。仍有1名女患者的腫瘤發生淋巴結和肝臟轉移，雖然使用了抗PD-1的藥物治療，她仍然很快死亡。

格爾教授團隊製備癌症疫苗的全過程

上述實驗結果以短文（Letter）形式在線發表在學術期刊《自然》上。

免疫的秘訣：二次反應更猛烈

《自然》為上述研究配發了評論文章。

荷蘭萊頓大學醫學中心的免疫學教授科內利斯?莫立夫（Cornelis J. M. Melief）在評論中表示，雖然兩個國際團隊積累的人類臨床試驗病例數還很少，一共才19例，而且缺乏對照組（參照）試驗，但試驗結果已經讓人們看到癌症疫苗的潛力。

科內利斯表示，試驗結果表明，注射癌症疫苗後，患者受益了。比如，在格爾團隊的研究中，注射癌症疫苗後，患者體內腫瘤細胞轉移的幾率顯著下降了，複發的風險也減小了。

科內利斯表示，與放療、化療相比，癌症疫苗的「毒性」更小。因為癌症疫苗激活了人體免疫系統，讓免疫細胞成為它們的僱傭兵。而免疫細胞能區分敵我，避免了「殺敵（腫瘤細胞）一千，自損八百（正常細胞）」的後果。

事實上，不打癌症疫苗，人體免疫系統也能識別腫瘤細胞，並攻擊它們。但在「天然」狀態下，由於腫瘤細胞的偽裝和逃逸，上述免疫反應往往進行得遲緩而且溫和。

對於免疫反應來說，第二次及以後的免疫反應，總是比第一次劇烈得多。也就是說，只要「見過」一次，當再遇到時，免疫系統的攻擊來得迅即而猛烈。而癌症疫苗的使命就是製造邂逅的機會——製造免疫系統與多種腫瘤細胞表面特異抗原的第一次邂逅。

值得一提的是，免疫系統對抗原的「豁免名單」在胎兒和嬰兒時期就建立起來了，後來再遇到的新事物，只會引起它們無情的攻擊。

量身定做一份癌症疫苗至少要2個月

有人說，世界上沒有兩個癌症患者的腫瘤細胞是相同的。

科學家們認為，基因突變造就了腫瘤細胞。突變的基因驅動著腫瘤細胞逃逸、轉移。

這些突變的基因正是腫瘤細胞和正常細胞的不同之處，也是免疫系統區分敵我的機會。

但每個患者腫瘤細胞中攜帶的突變基因都存在差異。所以，即使同為黑色素瘤患者，他們對同一藥物的反應也可能不同。

前述美國和德國團隊使用的癌症疫苗都是為每名患者量身打造的，是個體化治療方案。

研究人員在對患者腫瘤細胞和正常細胞進行深度測序的基礎上，找出腫瘤細胞中獨有的突變基因，將這些基因製成了最終的疫苗。

在基因和疫苗之間，非常重要的一步是，研究人員使用計算機軟體程序，選擇出特別的突變基因，這些基因之所以被選中，是因為它們對應的蛋白質可能出現在腫瘤細胞表面，而且是很好地被免疫細胞識別的那種蛋白。因為只有這樣的蛋白，才能引起免疫反應。

美國團隊和德國團隊採用了不同的選擇，前者用這些基因對應的多肽製成了疫苗，後者用這些基因對應的RNA（核酸）製成了疫苗。

研究人員為每名患者都設計了十多條多肽或RNA，然後混合在一起，就製成了雞尾酒一樣的癌症疫苗。

這些很短的多肽或核酸，代表了腫瘤細胞獨一無二的特徵。它們教會免疫細胞，該攻擊什麼樣的細胞。

但是，從測序到合成這樣的疫苗，研究人員都至少要耗時兩個月。人們認為，這可能會延誤治療。凱瑟琳表示，這一時間可被縮短至6周左右。

研究顯示，上述雞尾酒一樣混合在一起的癌症疫苗，不僅激活了CD4+T細胞，也激活了CD+T細胞，引起免疫系統的全面響應。科內利斯解釋稱，構成人體防線的免疫細胞有很多種，比如T細胞就有CD4+和CD8+兩種。CD4+T細胞是幫手細胞，它幫助後者識別要大開殺戒的地方；CD8+是殺手細胞，可以直接殺死腫瘤細胞。

科內利斯認為，德國團隊的計算機演算法似乎更好，因為它們尋找到的突變基因對應的蛋白與免疫細胞的結合力更強。

科內利斯表示，未來，研究人員除了要能夠更加快速高效地找到更多結合力強的腫瘤新抗原，製備出相關疫苗，還需要在II期臨床中，增加對照組試驗，積累更多的臨床試驗病例，以及在其他種類的癌症治療中嘗試。

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