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心情很複雜……童年時的生活環境會在DNA上烙上印記,影響成年時的健康狀況|臨床大發現

原生家庭,最近變成了一個很火的辭彙,因為從心理學上說,它會影響一個人的一生。

最近的一項醫學研究還表明:一個人童年時的生活環境,包括原生家庭,會給他的基因烙上印記,調節炎症的水平,進而影響成年時的健康狀況 !

具體說來就是,童年時的家庭社會經濟地位低、缺少父母的陪伴,都會使某些炎症調節基因特定位點的DNA甲基化(DNAm)程度發生改變,最終在成年時表現出較高水平的炎症,而這往往與心血管疾病、2型糖尿病、代謝疾病、自身免疫疾病等一系列疾病有關!

相反,母乳餵養時間長、微生物的暴露頻率高,則會改變另外一些炎症調節基因特定位點的DNAm程度,最終會降低成年時的炎症水平,成年時會更健康!

這項研究由美國西北大學Thomas McDade教授領導完成,相關的研究成果發表在著名期刊《PNAS》上[1]。

心情很複雜……童年時的生活環境會在DNA上烙上印記,影響成年時的健康狀況|臨床大發現

Thomas McDade教授

炎症,在臨床上可用C反應蛋白(CRP)來檢測。過去,CRP作為炎症及損傷的標誌物,被廣泛用於臨床檢測。當CRP濃度超過10mg/L時,標誌著機體已經被病原體入侵,可作為急性感染性疾病的診斷指標。

隨著檢測技術的發展,CRP檢測的靈敏度變得更高了。敏CRP(hsCRP)被逐漸用於心血管疾病的風險評估:hsCRP低於1mg/L,評估為低危險性;1-3mg/L,評估為中度危險性;而超過3mg/L,則評估為高度危險性[2]。

目前,已有許多研究表明:嬰幼兒時期的環境因素,在成年時的炎症調節中起關鍵作用。

例如,母乳餵養時間過短[3]、童年時的家庭社會經濟地位低[4]及社會心理壓力大(如缺少父母關懷)[5]等因素,都與成年時高水平的CRP有關,這意味著成年時發生心血管疾病的風險也越高。相反,童年時暴露於微生物的頻率高[6],成年時的CRP水平會降低,成年時會更健康。

但是,童年時的生活環境是以何種方式影響成年時炎症水平的,科學家們還沒有徹底搞清楚。不過,越來越多的研究表明,表觀遺傳印記在其中發揮著重要的作用[7]。

其中,DNA甲基化(DNAm)——在DNA的CG兩個核苷酸的C 上選擇性地添加甲基——與炎症調節基因的表達及炎症因子、炎症相關疾病之間的關係越來越受到重視[7]。

心情很複雜……童年時的生活環境會在DNA上烙上印記,影響成年時的健康狀況|臨床大發現

DNA甲基化示意圖

對此,McDade教授領導團隊,專門找到了一個能夠代表發展中國家的研究隊列(CLHNS)。這是一個長期的出生隊列研究,始於1983年,以菲律賓第二大城市宿霧的3000多名孕婦及其後代為研究對象[8]。他們居住的環境、社會經濟地位、家庭狀況有很大的不同,可以提供充分的條件,讓研究人員找出影響成年時炎症水平的關鍵環境因素。

研究人員從這個隊列中選擇了20-22歲的395名女性和99名男性,共494名調查對象;並採集了他們的血液樣本。

研究人員假設,童年時的家庭社會經濟地位、社會心理壓力、營養狀況及微生物暴露頻率等因素,可以預測成年時炎症調節基因的DNAm程度。

家庭社會經濟地位,是通過嬰幼兒時期,調查對象的家庭有形資產,如房屋所有權、家電、汽車等進行衡量的。

社會心理壓力,是通過調查對象自出生到11歲期間,缺少父親或母親的陪伴(具體的原因是離異、分居或死亡等)來衡量的。

營養狀況,是通過母乳餵養持續時間來評估的。母乳餵養持續時間定義為,添加任何輔食及流食前純母乳餵養的具體天數,這494名調查對象的平均母乳餵養持續時間為62天。

在微生物暴露頻率方面,研究人員通過兒童出生的季節(旱季,2-4月)及6-12個月的嬰兒接觸動物(如雞、狗)糞便的頻率進行了評估。

為了驗證這個假設,研究人員利用這494名調查對象的血液樣品,對114個炎症調節基因進行了DNAm特點分析,並測定了血液中的炎症因子。

最終,他們找到了9個基因中的10個位點的DNAm程度,可以通過童年的生活環境進行預測。

心情很複雜……童年時的生活環境會在DNA上烙上印記,影響成年時的健康狀況|臨床大發現

與童年時環境因素相關的DNA甲基化位點

他們發現,家庭有形資產越少的兒童,成年時C1S基因特殊位點DNAm程度越低、GNG2基因特殊位點的DNAm程度越高,成年時的炎症水平也越高。

缺少父母陪伴的兒童,成年時EGR基因特定位點的DNAm程度增加,成年時也表現出高水平的炎症。

母乳餵養持續時間越長,TLR1基因特定位點的DNAm程度越高、SULT1C2特定位點的DNAm程度越低,成年時表現出低水平的炎症。

出生在旱季成長在雨季的兒童(接觸的微生物頻率更高),成年時IL-1A、PIK3C2B兩個基因的特定位點的DNAm程度增加;嬰兒時期暴露於動物糞便的頻率增加,使CD8A基因的2個特定位點DNAm程度降低,APBA2基因特定位點的DNAm程度降低。這兩種情況的兒童,成年時都表現出低水平的炎症。

那麼,這9個基因的DNAm程度與炎症水平的關係,具體又是怎樣的呢?

通過一系列分析,他們發現,4個基因的DNAm程度與炎症的水平有關:C1S、PIK3C2B 基因的DNAm程度與炎症水平呈負相關(P<0.01);TLR1基因的DNAm程度與炎症水平呈正相關(P<0.05);EGR基因的DNAm程度高表現出低水平炎症的趨勢(P=0.1)。

其中,C1S基因有助於產生一種名叫C1的補體蛋白,C1蛋白在炎症的補體激活中起到關鍵的作用;PIK3C2B基因在與細胞增殖、存活和遷移的信號通路中起關鍵作用;TLR1基因則是在病原體的識別、激活包括炎症在內的固有免疫反應中,起到關鍵作用;EGR4基因在調節細胞增殖、促炎因子產生中起關鍵作用。

如此看來,童年時的生活環境,可以預測成年時炎症調節基因的DNA甲基化程度,DNA甲基化程度又與成年時的炎症水平有關,而高水平的炎症又是心血管疾病、2型糖尿病等疾病的風險因子。

因此,McDade教授團隊的研究結果,打通了這條童年生活環境因素與成年健康狀態路徑的關鍵一環!

心情很複雜……童年時的生活環境會在DNA上烙上印記,影響成年時的健康狀況|臨床大發現

這項研究讓我們看到了,童年時的生活環境,是如何通過表觀遺傳被「記住」,並對炎症及炎症相關疾病產生持久影響的。

正如McDade教授所說,「這些發現鼓勵我們重新考慮,基因是人體『藍圖』的觀點。如果我們將人類基因組概念轉化為包含環境信息以改變其結構和功能的動態物質的話,那麼我們將可以超越 『先天與後天』以及『DNA決定命運』等簡單比喻,這樣才能理解人類發展的複雜性!」[9]

值得一提的是,嬰幼兒時期微生物暴露頻率與炎症調節基因之間的關係,再次印證了表觀遺傳與「衛生假說」之間的關係。

「衛生假說」即隨著衛生水平的提高,嬰幼兒期或童年時接觸的微生物越來越少,則成年時發生過敏、哮喘、自身免疫疾病的機會越多![10]

當然,也要給廣大父母們提個醒:童年時的生活環境,是會影響孩子長大之後的健康的!為了孩子成年後的健康,還真是得從娃娃抓起啊!

參考資料:

[1]http://www.pnas.org/content/early/2017/06/26/1620661114.abstract

[2] Ridker P M, Buring J E, Cook N R, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events[J]. Circulation, 2003, 107(3): 391-397.

[3] McDade T W, Metzger M W, Chyu L, et al. Long-term effects of birth weight and breastfeeding duration on inflammation in early adulthood[C]//Proc. R. Soc. B. The Royal Society, 2014, 281(1784): 20133116.

[4] Danese A, Pariante C M, Caspi A, et al. Childhood maltreatment predicts adult inflammation in a life-course study[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007, 104(4): 1319-1324.

[5] Taylor S E, Lehman B J, Kiefe C I, et al. Relationship of early life stress and psychological functioning to adult C-reactive protein in the coronary artery risk development in young adults study[J]. Biological psychiatry, 2006, 60(8): 819-824.

[6] McDade T W, Rutherford J, Adair L, et al. Early origins of inflammation: microbial exposures in infancy predict lower levels of C-reactive protein in adulthood[J]. Proceedings of the Royal Society of London B: Biological Sciences, 2009: rspb20091795.

[7] Essex M J, Thomas Boyce W, Hertzman C, et al. Epigenetic vestiges of early developmental adversity: childhood stress exposure and DNA methylation in adolescence[J]. Child development, 2013, 84(1): 58-75.

[8] Adair L S, Popkin B M, Akin J S, et al. Cohort profile: the Cebu longitudinal health and nutrition survey[J]. International journal of epidemiology, 2010, 40(3): 619-625.

[9]http://www.ipr.northwestern.edu/about/news/2017/infographic-McDade-childhood-environments-health.html

[10] McDade T W. Early environments and the ecology of inflammation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(Supplement 2): 17281-17288.

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