做好選擇題：Nature報道內烯烴的選擇性烯丙基位氧化新策略

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碳氫化合物的立體選擇性氧化是過去五十年合成化學中最顯著的進步之一。受大自然的啟發，不飽和烴的不對稱雙羥基化、環氧化以及其他類型的氧化反應都得了發展。烯丙基位C-H鍵的催化不對稱氧化使製藥、天然產物、精細化學品及其他功能材料的生產更加合理和簡化。從石油化工原料出發，烯丙基位官能化為構建新的手性中心合成模塊提供了一個直接的方法，其中的C=C雙鍵也可以進一步衍生化。各種金屬催化劑已用於簡單的環狀或者端烯烴的烯丙基位C-H鍵氧化。然而，對於更常見的內烯烴普適的選擇性烯丙基位氧化依然存在著諸多挑戰。近日，美國德州大學西南醫學中心的Uttam K. Tambar博士等人在Nature上發表文章，利用基於硫族元素的氧化劑，通過催化的雜原子ene反應實現了非活化內烯烴的對映選擇性、區域選擇性和E/Z選擇性的烯丙基位氧化。產生的多官能化手性模塊可以進一步衍生化，用於合成複雜的目標分子。

Liela Bayeh博士（本文一作）和Uttam Tambar博士。圖片來源：University of Texas Southwestern Medical Center

端烯以及內烯的催化不對稱烯丙基位官能化過程中（圖1），對於端烯來說只存在一個烯丙基位點，合成的挑戰僅在於解決對映選擇性的問題；而對於更普遍的內烯烴，分子中含有多個烯丙基位點，面臨的挑戰包括對映選擇性、區域選擇性和E/Z選擇性等。本文作者希望通過普適性的方法在烯丙基位官能化後進而形成C-N、C-O、C-S、C-C以及C-Cl鍵。

圖1. 端烯及內烯的催化不對稱烯丙基位官能化。圖片來源：Nature

首先，作者以對稱的烯烴7為底物，在基於硫族元素的氧化劑3d、SbCl5、共催化劑BINOL6以及添加劑TFA存在下，二氯甲烷作為溶劑，-70 ℃的條件下反應14-23小時就能通過硫、氮雜的ene反應得到烯丙基位官能化的產物8。其中雙鍵的構型為E式，十幾種底物包括脂肪鏈的內烯烴、環烯烴都取得了中等到良好的收率及優異的對映選擇性，鹵素、三氟甲基、三氟乙酸酯基以及吲哚等都能夠兼容。化合物8e還通過X射線單晶衍射確定了結構。共催化劑BINOL6在反應完成後還可以回收利用。

圖2. 對稱內烯烴的烯丙基位官能化。圖片來源：Nature

作者以篩選出的最佳條件對非對稱烯烴也進行了考察，可以看出大致的反應活性順序為CH2> CH3> CH（entry 1-5）。作者還考察了電子效應對反應性的影響（entry 6-11），可以看出鄰近吸電子取代基的一端，烯丙基位的C-H鍵反應性很差，以良好的區域選擇性發生在遠離吸電子取代基的一側，當烯丙基位為Cl、Br、OTFA等吸電子取代基時，反應不能發生（entry 8）。當反應底物中存在多個內烯烴雙鍵時，如二烯底物中存在苯乙烯或者烯丙基位氯取代時，能以良好的區域選擇性發生在另一個內烯烴的烯丙基位（entry 12-13）。

圖3. 非對稱內烯烴的烯丙基位官能化。圖片來源：Nature

該反應還可以進行多種衍生化形成其他有用的手性合成子。比如對稱的內烯烴4和氧化劑發生反應後，以優秀的產率和選擇性得到烯丙基位官能化的手性合成模塊8。8繼續和乙基格氏試劑反應得到化合物10，形成新的C-C鍵，儘管區域選擇性中等（3:1），但對映選擇性100%保持；在氫化鋁鋰的還原條件下得到烯丙基硫醇化合物11。8還可以通過[2,3]-重排反應得到烯丙基位羥基化產物12和烯丙位氨基取代的產物13，13和磺醯氯發生SN2或者SN2 反應得到烯丙基位氯代產物，區域選擇性中等（3:1），但產率優秀，對映選擇性保持良好（95%）。

圖4. 產物的多樣性衍生化。圖片來源：Nature

作者還通過一系列的對照實驗對反應機理進行了研究。他們通過對照實驗發現，該反應經歷了Lewis酸輔助的Br?nsted酸活化過程。產物的ee值和共催化劑BINOL6的對映選擇性線性相關，表明在過渡態中共催化劑BINOL6和烯烴底物以1:1的比例結合。三氟乙酸可能用來穩定SbCl5–BINOL的複合物。不同Z、E構型的異構體底物在標準條件下生成了一對對映異構體，實現了良好的手性傳遞。反應的過渡態如圖5d所示，SbCl5–BINOL複合物和氧化劑形成氫鍵，氧化劑和烯烴底物經歷椅式的六元環過渡態，以優勢構象發生雜原子ene反應得到產物。如圖5e所示，該過渡態也可以解釋CH2>CH3> CH的反應活性順序，以CH2> CH為例，如果反應得到烯丙基CH位C-H鍵官能化的產物，過渡態中存在兩個大位阻基團的1,3-直立鍵排斥作用，能量較高成為不利構象，因而優先在CH2位點發生反應。

圖5. 對照實驗和可能的反應機理。圖片來源：Nature

——總結——

Uttam K. Tambar博士等人利用基於硫族元素的氧化劑3d，通過Lewis酸輔助的Br?nsted酸催化雜原子ene反應，實現了非活化內烯烴對映選擇性、區域選擇性和E/Z選擇性的烯丙基位氧化，並提出了可能的反應機理。該方法可以使非對稱的內烯烴以優秀的立體選擇性和區域選擇性在烯丙基位發生官能化，產生的多官能化手性模塊還可以進一步衍生化形成新的C-N、C-O、C-S、C-C以及C-Cl鍵，用於複雜目標分子的合成。這一成果有望廣泛應用於藥物開發之中。

Catalytic allylic oxidation of internal alkenes to a multifunctional chiral building block

Nature,2017, DOI: 10.1038/nature22805

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