乳腺癌轉移之爭再起風雲

最新 07-11

前情提要

2011年3月，美國《細胞》發表了瑞士洛桑聯邦理工學院、美國麻省理工學院的腫瘤細胞十大基本特徵，其中指出了組織浸潤和轉移的重要性（Cell. 2011;144:646-474. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013）。確實，在許多癌症中，癌細胞轉移才是最致命的威脅。人們往往可以通過手術、藥物、化療、放療成功治療原發癌，然而癌症一旦轉移到其他器官，就很難進行遏制。關於癌症轉移，科學家們一般認為上皮腫瘤轉移依賴於胚胎髮育程序的激活，即上皮-間充質轉化（EMT），但是EMT轉化在癌轉移中的重要性一直存在爭議。

正方：2015年9月，英國《自然》發表美國麻省理工學院、新加坡基因組研究所、新加坡癌症科學研究院的研究報告，證實癌症幹細胞出現於EMT之後，EMT賦予細胞種植新腫瘤所需的運動性和適應性，還賦予這些細胞抵抗標準化療的能力，並利用小鼠模型顯示在正常和癌變乳腺中哪些細胞表達相關主控調節因子Snail和Slug，後兩者賦予乳腺細胞幹細胞樣性狀。Snail陽性癌症幹細胞與正常幹細胞起源於不同的細胞群，正常幹細胞定位於乳腺導管的一層；癌症幹細胞出現於另一層，這意味著癌症幹細胞並非源自正常幹細胞。這是一個反覆討論的熱點，最終獲得證據（Nature. 2015;525:256-260. DOI: 10.1038/nature14897）

反方：2015年11月，英國《自然》發表美國康奈爾大學、休斯頓衛理公會醫院、哥倫比亞大學、韓國順天鄉大學的研究，證實EMT並非乳腺癌肺轉移的必要條件，挑戰了EMT是乳腺癌轉移至關重要效應因子這一傳統觀點，提供證據證實上皮性腫瘤細胞不需要轉變至間充質細胞狀態形成轉移灶，但是該過程確實有助於癌症耐葯。該研究建立EMT譜系追蹤系統，在乳腺癌向肺臟自發轉移模型中，利用間充質特異性Cre介導熒光指示開關係統在小鼠體內監測EMT過程。結果發現，在細胞大多為上皮狀態的原發腫瘤內，小部分腫瘤細胞經歷了EMT。值得注意的是，肺癌轉移灶主要是由維持上皮表型的非EMT腫瘤細胞構成，通過miR-200過表達抑制EMT並未影響肺癌轉移灶形成，EMT細胞轉而顯著促成化療後複發肺癌轉移灶形成。由於減少增殖、耐受凋亡及耐葯相關基因表達增加，這些細胞在環磷醯胺治療中生存下來，而miR-200過表達可以破壞這種耐葯。該研究表明EMT靶向策略結合傳統化療治療乳腺癌的潛力（Nature. 2015;527:472-476. DOI: 10.1038/nature15748）。

2017年7月，英國《自然》發表美國麻省理工學院、普林斯頓大學、聖路易斯華盛頓大學、賓夕法尼亞大學、聖迭戈加利福尼亞大學、德國埃爾朗根紐倫堡大學、西班牙米格爾埃爾南德斯大學的短篇通訊，進一步探討了上皮-間充質轉化（EMT）在乳腺癌轉移中發揮的作用。

雖然2015年康奈爾大學等在兩個小鼠模型發現癌細胞可以在不激活EMT進程的前提下進行轉移，但是這些證據（證明EMT進程未在原發性腫瘤中表達）並不充分，EMT的作用並非單一的，相反代表了一系列相關的細胞生物學進程，其中每個進程都會賦予上皮細胞某些間充質性狀，這些變化包括：EMT可以通過多種替代轉錄因子的表達誘導；激活EMT進程的細胞通常只會進行到部分完全間充質狀態，獲得的也只是部分不同間充質標記物，並且這種不完全性和可逆性質也被證明對轉移至關重要；EMT進程在不同的組織中可能通過不同的方式表現出來。2015年康奈爾大學等的研究存在實驗設計和觀察上的潛在缺陷，比如採用的Fsp1-cre轉基因，雖然該研究認為Fsp1是EMT起始的關鍵看家基因，但是許多研究證據表明Fsp1不是所有EMT進程的組成部分。此外，從殘留轉移性病變標本提取基因組DNA的PCR分析未能檢測到Cre重組Snail等位基因，這表明這些殘留轉移可能由於原發腫瘤細胞Snail基因不完全缺失而導致。2016年11月，英國《自然》旗下《細胞生物學》發表中國藥科大學、密歇根大學、贛南醫學院、上海師範大學、東南大學附屬中大醫院、美國達納法伯癌症研究所、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的研究證實上述說法，該研究發現Snail1可以抑制野生型p53在乳腺癌中的抗增殖、促凋亡作用，提供了EMT轉錄因子Snail在乳腺癌轉移中關鍵作用的直接遺傳證據（Nat Cell Biol. 2016;18:1221-1232. DOI: 10.1038/ncb3425）。因此，乳腺癌的轉移確實依賴於EMT進程，EMT轉移理論依然可行。

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對此，英國《自然》發表康奈爾大學和紐約科學院的回應表示，根據EMT譜系追蹤模型，EMT並非遠處癌轉移的必需條件，但是也發現了化療情況下EMT在轉移性複發中的作用，這與既往胰腺癌模型中的發現一致，未來通過創新技術，將會獲得更多關於EMT作用的新發現，不過需要考慮腫瘤轉移的多種方式，比如集群移徙和入侵。

Nature. 2017 Jul 6;547(7661):E1-E3.

Upholding a role for EMT in breast cancer metastasis.

Ye X, Brabletz T, Kang Y, Longmore GD, Nieto MA, Stanger BZ, Yang J, Weinberg RA.

Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, Massachusetts, USA; Ludwig/MIT Center for Molecular Oncology, Cambridge, Massachusetts, USA; EFAU University of Erlangen-Nuernberg, Erlangen, Germany; Princeton University, Princeton, New Jersey, USA; Washington University, St Louis, Missouri, USA; Universidad Miguel Hernández, San Juan de Alicante, Spain; University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA; University of California, San Diego, La Jolla, California, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA.

DOI: 10.1038/nature22816

Nature. 2017 Jul 6;547(7661):E5-E6.

Fischer et al. reply.

Fischer KR, Altorki NK, Mittal V, Gao D.

Weill Cornell Medical College of Cornell University, New York, New York, USA; The New York Academy of Science, New York, New York, USA.

DOI: 10.1038/nature22817