SGO-case1 BRCA相關卵巢癌

美國婦科腫瘤協會，美國婦產學會，美國國家遺傳諮詢師協會，Bright Pink，面對我們的癌症風險聯盟（FORCE）聯合推出了一個為醫護人員，患者以及家屬深入了解遺傳學在婦科癌症中的關鍵作用和實用信息的工具包。該工具包的編寫由腫瘤學家，遺傳諮詢師，婦產科醫生，全科醫生，社區醫生共同完成。每一個具體的案例講述了一位女性的故事，以說明相關醫療從業者和患者面臨的常見問題和挑戰，每個案例的觀點都有重點，並包含參考文獻。家樹醫療將分期呈現7個case。

女性患者A，58歲，近來有腹痛和腹脹，對腹腔和盆腔進行的CT掃描結果顯示盆腔有腫塊，網膜增厚，有腹水。由於擔心有惡性婦科腫瘤，轉診到腫瘤科。腫瘤科醫生對其進行子宮，輸卵管和卵巢的切除手術，同時切除了表面可見的腫瘤，並進行分期治療。最終的病理確診為III期高級別漿液性卵巢癌。

從手術中恢復後，開始進行輔助化療。因為她沒有乳腺癌，結直腸癌或卵巢癌的家族史（家系圖如下圖），所以她認為自己沒有遺傳性癌症的風險，但腫瘤科醫生仍然建議她進行遺傳諮詢和檢測。同時，令患者擔憂的還有檢測成本和對今後保險的影響。

患者34歲的女兒一直很難接受母親確診癌症的事實，且女兒有不明原因的不孕症，計劃下個月與丈夫進行體外受精。由於母親患癌，女兒很擔心自己的癌症風險，也為將來的孩子要面臨的風險而憂慮，正在考慮是否繼續進行體外受精。

該案例中有以下問題值得探討：

1.為什麼腫瘤科醫生會建議她進行遺傳諮詢和檢測？

根據NCCN（國家綜合癌症網路）發布的指南，所有上皮性卵巢癌，輸卵管癌和原發性腹膜癌的女性均被推薦進行遺傳諮詢和檢測，同時SGO（婦科腫瘤學會）也已經批准了該建議。數據顯示，大約20%此類型的患癌女性在BRCA1，BRCA2，MSH2，MLH1，MSH6，PMS2，EPCAM，BRIP1，RAD51C，RAD51D，PALB2和/或BARD1基因中攜帶遺傳性致病突變。遺傳性風險的增加與確診的年齡，乳腺和/或卵巢癌家族史，以及種族（如德裔猶太人）等相關。由於至少三分之一的遺傳性卵巢癌女性都不具有這些風險因素，因此為了使檢測更合理，這些因素都不是必須的。所有侵襲性（非交界性）上皮性卵巢癌均應考慮轉診進行遺傳諮詢和檢測，而粘液性卵巢癌除外，因為它並不是遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（HBOC）和林奇綜合征的表現之一。增加乳腺癌和卵巢癌風險的基因與HBOC相關，而增加結腸癌，子宮內膜癌和卵巢癌風險的基因與林奇綜合征相關。

2.患者可以進行哪些類型的遺傳檢測？

以前基因檢測通常是檢測一個或兩個基因，基因的選擇也是根據患者的個人或家族史來進行的。測試中發現基因的胚系突變，就意味著它存在於每一個細胞，而且可能會遺傳給下一代。如果涉及多個基因，那這個過程將是昂貴且耗時的。現在多基因panel可以涵蓋幾十個癌症易感基因，而且比傳統的檢測成本更低，優勢相當明顯，但同時檢測出臨床意義不明（VUS）的突變的可能性也增加。已知與癌症等健康問題相關的基因突變被稱為有害突變或致病突變。針對具有這類突變或具有強烈家族史的個體，會給出如增加癌症篩查頻率或進行降低風險的手術等臨床建議，由於大多數VUS最終發現與健康問題無關，因此醫療建議通常不針對這類個體。進行單個基因檢測還是panel檢測是一個複雜的決定，通常需要遺傳學專家進行評估討論。除了胚系檢測外，患者還可以從腫瘤檢測中獲益。腫瘤中發生的突變稱為體細胞突變，沒有家族遺傳性。對胚系或體細胞突變的了解均有助於患者的治療。

3.遺傳檢測結果會影響患者的治療嗎？結果是否會影響患者參與臨床試驗的資格？

本案例中的患者如果發現有基因突變，其治療可能受到幾種方式的影響。例如：如果發現有BRCA1或BRCA2基因突變，並且患者的卵巢癌有緩解，則她可以選擇接受增強乳腺癌的篩查。攜帶BRCA1或BRCA2突變的女性與沒有突變的女性相比，卵巢癌的生存期更長，且對鉑類化療更為敏感，這就會影響到治療方案的選擇。如果卵巢癌複發，則有資格接受PARP抑制劑的治療，這類藥物對攜帶BRCA突變的女性更有效。目前美國FDA已經批准PARP抑制劑奧拉帕尼用於治療攜帶BRCA1或BRCA2胚系突變，且三次治療後複發的卵巢癌。然而PARP抑制劑的臨床試驗也顯示其可能適用於其它臨床癥狀的女性，比如攜帶除BRCA以外的其他基因突變的，接受過較少方案治療的或攜帶體細胞突變的患者。

4.進行基因檢測的潛在心理影響是什麼？

儘管基因檢測在短期內可能對檢測者造成心理壓力，但是大多數檢測者在了解其遺傳狀況後有一種釋放感，然後會根據個人的風險水平制定長期的健康計劃。那些本身具有家族史的患者通過檢測發現是陰性結果時，釋放感更加顯著，因為他們不用承擔家族史帶來的癌症高風險。對於檢測結果為陽性的個體，也有機會建立風險降低方案，採取有效的行動來預防風險，這是比知道癌症「可能會來」更有意義的事。雖然基因檢測可能通過具體的結果來減少焦慮，但值得注意的是，遺傳諮詢並不是一定會給患者推薦進行基因檢測。針對尚未做好準備進行檢測的個體，遺傳諮詢能夠提供專業的信息，以便諮詢者在其他可能增加風險的因素上提高警惕。

5.患者的女兒如果檢測結果呈現陽性，可以有哪些監測和降低風險的策略？

如果患者女兒在BRCA基因上也有突變，則可以有以下幾種方案來降低風險。

對於乳腺癌風險，可以增加監測，比如每年進行MRI和乳腺X光檢測。這種篩查可以在早期檢測癌症，但不能預防癌症。另外乳腺切除術可降低97%的乳腺癌風險。攜帶BRCA2突變，雌激素受體陽性的乳腺癌女性患者能進行化學藥物預防，這種葯稱為選擇性雌激素受體調節劑（SERM），能降低50%的乳腺癌風險。

對於卵巢癌風險，可以口服避孕藥來降低風險，對於已生育的女性也可以進行雙側輸卵管卵巢切除術來降低，這種手術能降低80%的輸卵管和腹膜癌的風險，50%的乳腺癌風險。對於攜帶BRCA1基因突變的患者，可考慮在生育後或35-40歲之間進行輸卵管和卵巢切除。對於攜帶BRCA2基因突變的患者，卵巢癌發生在較晚時期，如果已經進行了雙側乳腺切除來降低乳腺癌風險，則輸卵管和卵巢切除可以選擇在40-45歲進行。如果沒有發生過乳腺癌，則採用雌激素替代療法是安全和合理的。

6.女兒的生育能力是否會受到突變的影響？體外受精是否會增加卵巢癌風險？

生殖治療不會增加癌症的風險，但不孕症患者本身的卵巢癌風險較高。除了卵巢癌風險，攜帶BRCA基因突變的不孕症患者卵巢儲備功能降低，體外受精較困難。如果受精成功，可以運用胚胎植入前遺傳診斷技術（PGD）來選擇沒有突變的胚胎，避免遺傳給下一代。有研究表明，BRCA1基因突變的女性比一般女性更早進入更年期，但生殖能力是否下降尚未有證實。另外，BRCA2基因突變還與范可尼貧血症（罕見病）相關，突變攜帶者在考慮生育計劃時，應特別注意另一半的基因型，這種情況下進行BRCA2基因檢測是有必要的。

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7.哪些家族成員應該優先考慮遺傳基因檢測？

在具有遺傳性乳腺癌和卵巢癌病史的家族中，最有可能攜帶突變的成員是進行基因檢測的最佳人選。通常來說是家族成員中確診癌症的患者，如卵巢癌，早髮乳腺癌或三陰乳腺癌。

8.具有遺傳性乳腺癌和卵巢癌風險的家族中的男性需要做檢測嗎？

攜帶BRCA1或BRCA2突變的男性患癌風險較未攜帶的男性高，但不高於攜帶突變的女性。BRCA2突變攜帶者較BRCA1攜帶者更高。與突變相關的癌症包括：男性乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，黑色素瘤。NCCN指南針對攜帶突變的男性的風險管理包括：35歲開始進行乳房自查；35歲開始每年進行一次臨床檢查；BRCA2攜帶者40歲開始推薦進行前列腺癌篩查；BRCA1攜帶者40歲開始考慮進行前列腺癌篩查。

參考文獻：

【1】B.M. Norquist,M.I. Harrell, M.F Brady, T. Walsh, M.K. Lee, S. Gulsuner, et al. Inheritedmutations in women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol. 2 (4) (2016). 482-490.

【2】Angelina JoliePitt: My Medical Choice (New York Times, May 14, 2013).

【3】Angelina JoliePitt: Diary of a Surgery (New York Times, March 24, 2015).

【4】NationalComprehensive Cancer Network

【5】J.M. Lancaster,C.B. Powell, L. Chen, D. L. Richardson; SGO Clinical Practice Committee.Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inheritedgynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 136 (1) (2015) 3-7.

【6】Society ofGynecologic Oncology Clinical Practice Statement: Next Generation Cancer GenePanels versus Gene by Gene Testing, March 2014.

【7】How is OvarianCancer Staged? American Cancer Society. Accessed 4/7/16.

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