首個！Nature：冷凍電鏡解析痴呆蛋白高清結構

7月5日，來自於世界頂尖研究學府MRC Laboratory of Molecular Biology（LMB）的科學家們在《Nature》在線發表最新研究成果：他們使用冷凍電鏡（cryo-EM）獲得關於Tau蛋白的高解析度蛋白結構。這是科學界第一份針對阿爾茲海默症致病蛋白的原子模型，為抗老年痴呆藥物的研發打開了新的曙光。

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Tau蛋白

約30年前，LMB的科學家們首次證實：Tau蛋白是導致包括阿爾茲海默症在內的神經類衰退疾病的一個關鍵因素。Tau蛋白功能紊亂會引發神經衰退和痴呆，但是對於其蛋白結構卻一直未有進展。

Tau蛋白與β-澱粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茲海默症公認的兩個主要致病蛋白。其中，Aβ過度累積會造成老年斑，而Tau蛋白過度磷酸化會導致神經元纖維纏結，最終導致神經元變性死亡。從結構上講，神經元纖維纏結由螺旋狀和直線型Tau蛋白細絲構成。

Tau蛋白與患者認知能力喪失有較強的相關性，它會在神經細胞內形成兩種細絲結構——螺旋狀和直線型，共同組成神經元纖維纏結。重要的是，Tau蛋白細絲也是造成其他神經類疾病的關鍵因素。

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冷凍電鏡解析Tau蛋白

Tau蛋白細絲結構（圖片來源：LMB官網）

研究團隊從一位因為阿爾茲海默症而去世的患者大腦中提取Tau蛋白細絲，利用冷凍電鏡獲得Tau細絲的結構，解析度達到3.4–3.5??。他們開發了一款新軟體，能夠精細計算細絲的組成構建，繪製出其中的原子排列模式。

這一研究實現了致病蛋白的可視化，其亮點在於明確了對細絲形成起著關鍵作用的的Tau蛋白區域，從而為研發阻止細絲形成的藥物提供了重要線索。

Michel Goedert強調：「我們對Tau的研究已有30年之久，1998年，Tau蛋白功能紊亂被證實會引發神經衰退和痴呆。2009年，Tau蛋白被發現具有類似於朊病毒的組裝特徵。」

MRC首席科學官Rob Buckle博士表示：「這一開創性工作為阿爾茲海默症的研究帶來很大的推動，知道這類蛋白的晶體結構有助於藥物研發。」

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參考資料：1)Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer』s disease

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