阿茲海默病進展盤點：一些另類的研究視角

阿茲海默病（AD）是最常見的一種神經退行性疾病，也是痴呆的最常見類型，主要損傷患者的記憶力、判斷力，並造成情緒波動、空間定向障礙，最後出可能出現譫妄。《實習醫生格蕾》劇中，功成名就的外科醫生Ellis Grey，晚年就在AD中度過，令人唏噓，其間有過一小段清醒時光，成為劇中奇蹟。

然而AD目前仍是個棘手的疾病，尚無有效的治療方法。不過近期一些基礎和臨床研究卻小有進展，或對病理機制的認識有所補充，或給臨床新療法的開發帶來希望。

小膠質細胞是守護者？

免疫細胞是否能延緩神經性退行性疾病的進展？這一直是個謎。在這份研究中，Keren-Shaul等人在小鼠AD模型中，用單細胞RNA測序方法檢測了免疫細胞的作用，發現有這麼一群特殊的小膠質細胞，活化後能影響AD病理進程。

這種叫DAM (Diseas-associated microglia) 的細胞可依次通過Trem2獨立型和Trem2依賴型兩條通路活化，其中Trem2獨立型通路中有小膠質細胞檢查點下調。

進一步研究它在疾病進程中表達的基因，發現它們與提高脂代謝通路活性、吞噬功能相關，這些功能都是澱粉樣蛋白的清除所需。而且，它在人腦以及其他神經退行性疾病中也保守。所以如果將來能找到早期激活DAM的辦法，也許就能成為治療或預防的新靶點。

原文標題：A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer』s Disease

補體並不是神經退行性病變的旁觀者

補體級聯反應並不僅僅是固有的清除病原體的免疫應答，在大腦發育和衰老過程中清除病原體和突觸，它在疾病進程中的作用比我們想的還要多。在AD患者腦中，補體活性增強。研究者選擇了的關鍵因子，補體C3，觀察其在年齡相關性神經退行性病變中的作用。

研究者建立了APP/PS1雙轉基因AD小鼠模型，與APP/PS1; C3 KO小鼠、野生型（WT）小鼠、C3 KO組小鼠對照。發現C3缺乏即使在已經出現Aβ斑塊沉澱的情況下，對認知損傷、海馬CA3區突觸及神經元丟失、膠質細胞形態學改變等過程仍有保護作用。提示C3缺乏改變了膠質細胞對斑塊的應答，從而對突觸損失和認知減退起到保護作用。

C3缺乏對海馬CA3區的神經元丟失有部分保護作用

所以也許抑制C3信號，會成為治療AD的新靶點。

原文標題：Complement C3 deficiency protects against neurodegeneration in aged plaque-rich APP/PS1 mice

發現一種致病性更強的Aβ寡聚體

在AD的病理過程中，不同亞型的Aβ會出現在疾病的不同階段。在多種神經退行性疾病中，它們都促進微管相關蛋白tau蛋白的修飾和富集，引起認知損傷。如果要研究有效的靶向治療策略，對其認識當然是越精確越好。

本研究中，Amar等人從Tg2576小鼠模型中分離了多種Aβ，發現是56-kDa的寡聚體Aβ56，而不是此前認為的Aβ單體、二聚體或三聚體，誘發了特定的神經信號改變。

在神經元中，Aβ56與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）相互作用，造成NMDAR依賴性鈣離子大量內流，細胞內鈣濃度增高，鈣調素激酶IIα（CaMKllα）活性增強。

在小鼠和培養的神經元中都觀察到，活化的CaMKllα誘發區域特異性的tau蛋白磷酸化，促進其聚集。所以並不是所有的Aβ寡聚體都有一樣的毒性。

Aβ56增強神經元中NMDAR依賴性鈣離子轉移

明確Aβ亞型的特定作用，對靶向治療的效率應該是有幫助的。而且鑒別特定的Aβ寡聚體的功能和機制，不僅是AD的研究所需，對其他神經退行性疾病也很有啟示意義。

原文標題：The amyloid-β oligomer Aβ*56 induces specific alterations in neuronal signaling that lead to tau phosphorylation and aggregation

外周途徑清除Aβ有望成為治療AD新策略

β澱粉樣蛋白（Aβ）在腦中沉澱形成斑塊，是AD的重要病理特徵，故而治療方法自然也就往清除Aβ的路子上想。但目前以抗Aβ抗體免疫治療為代表的中樞清除都未有成效，還在臨床試驗中出現腦炎、血管損害副作用。於是腦洞這麼一開，研究的力量就轉到了外周清除上。

第三軍醫大學的王延江團隊在前期研究中發現，腹膜透析可清除血中Aβ，而其他組的研究也發現接受透析的患者腦中Aβ也下降。於是在本研究中，他們檢測了APP/PS1小鼠模型和慢性腎病患者透析前和透析後的血漿Aβ水平，發現透析後Aβ40和Aβ42都明顯下降。接著在小鼠模型中證實腦組織液Aβ，以及過度磷酸化的tau蛋白水平也都有下降，提示神經退行性病變得到延緩。

對照組（左）和透析組（右）小鼠腦切片

如果臨床上從外周途徑能降低腦內Aβ水平，並改善AD患者認知功能，將是一個很有前景的治療方法。作者接下來就計劃展開相關臨床試驗進行驗證。

原文標題：Peritoneal dialysis reduces amyloid-beta plasma levels in humans and attenuates Alzheimer-associated phenotypes in an APP/PS1 mouse model

AD的臨床診斷可不可以更早些？

目前AD的臨床確診大多都要求出現多腦區的認知損傷，足以影響日常生活。目前已有少量證據提示，在AD臨床癥狀出現之前好幾年，神經生物學改就已悄然發生，腦中澱粉樣蛋白開始增多，稱為AD臨床前期。人們當然希望AD能儘早診斷，但這證據鏈上還有一個環節是缺失的，即有了臨床前表現，就一定會進展為AD嗎？為此，Michael C. Donohue等展開了前瞻性隊列研究。

他們共納入445例臨床認知正常的受試者，評價基線腦內Aβ水平，中位隨訪時間3.1年，發現基線Aβ水平高者，隨後認知功能損傷也更糟糕。

兩組受試者認知功能隨時間變化

所以在認知尚正常時進行Aβ檢測，有可能成為AD的早期篩查手段，對AD的預防、早期干預都有很大幫助。不過仍需要更大型、長期的觀察來確認其相關性。

原文標題：Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons

AD診斷的生物標誌物還要補充

2011年美國國家老年病研究所和阿茲海默病協會（NIA-AA）共同發表了一份指南，推薦將生物標誌物納入AD的診斷標準中，包括Aβ（A）和tau蛋白相關的神經退行性改變或神經損傷（N）。然而梅奧診所表示不服，tau蛋白磷酸化怎麼能跟MRI和18F-FDG-PET看到的神經退行性變和神經損傷攪到一個分組裡呢？因為後者沒有特異性。

於是他們把T獨立出來，構建新的生物標誌物模型，具有A、T、N三個維度，每個維度都有正常（+）和異常（-）兩種情況，於是把人群分為8類。他們做了個橫斷面研究，觀察在50以上認知功能未受損的人群中，這8類人的分布狀況。果然，A、T和N在不同性別和各年齡層上的分布都是不一致的。

所以Tau蛋白還是可以獨立出來的。這個改良模型對人群的病理特徵異質性的理解更為深刻。放遠了看，這可能為將來的精確診斷和潛在的靶向治療做好鋪墊，不過路還很長，首先還需要更多數據，包括有認知損傷的人群分布，以及縱向研究進一步觀察。

原文標題：Age-specific and sex-specific prevalence of cerebral β-amyloidosis, tauopathy, and neurodegeneration in cognitively unimpaired individuals aged 50–95 years: a cross-sectional study

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