發育腦中Tau蛋白相關的麻醉神經毒性

迄今為止，已有一系列的臨床研究和動物實驗數據提示麻醉藥物存在一定的神經毒性，尤其是對發育腦：短期，麻醉藥物會引起廣泛的神經元凋亡，影響神經突觸的功能；長期，則可能引起學習記憶和認知功能等神經功能障礙。如今，全麻藥物在外科手術中有不可替代的作用，不能因噎廢食。我們可以利用藥物選擇性來減少神經毒性。例如，儘可能減短麻醉和手術時長，將短效藥物和（或）多通道疼痛治療方式相結合，包括系統性鎮痛，區域或者局部麻醉，來減少所有藥物的劑量，儘可能不在中樞神經系統易損時期進行擇期手術等。當然，更為重要的還是研究麻醉神經毒性的機制，併科學地干擾麻醉藥物對大腦的毒性作用過程。

大量臨床研究已得出陽性結果

大量臨床研究已經得出陽性結果，即麻醉藥物神經毒性對發育腦可能存在影響，這些研究結果不僅在麻醉學領域引發熱烈討論，而且在很多國際重量級科學期刊上也有相關內容的發表，例如2011年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇文章就麻醉藥物對發育腦的影響進行了討論；2014年《科學》雜誌（Science）也就該內容發表了一篇文章；美國食品藥物監督管理局（FDA）網站開通網路討論渠道，用戶登錄後就可在線與各位科學界的同仁探討和分享關於麻醉神經毒性的臨床研究以及實驗室結果；美國麻醉研究會也成立網站為用戶提供平台，用以交流研究進展方案。與此同時，麻醉藥物的安全問題也引起了很多社會主流媒體的關注，2009年《美國時代周刊》（Time）刊登了一篇關於早期使用麻醉藥物是否會對大腦產生長期損傷的文章。

這些都證明了麻醉藥物對於早期發育腦的安全性已經受到人們的廣泛關注並上升到社會問題，資助機構也因此在該方面加大了資助力度，為麻醉藥物神經毒性的研究提供了更好的物質基礎。

現有的臨床研究結果是否完全可信？

在以上一些臨床研究中，我們確實能夠得到有意義的結果，但是不可否認的是，完成一項臨床研究所需時間較長，也要投注大量的人力和物力資源，這就為研究帶來了很大的限制；同時我們不能排除很多其他干擾因素的影響；另外，一些小手術如疝修補手術，其時長小於1小時，就被證明對長期的認知功能沒有明顯影響，由於研究者無法很好控制臨床上大手術中的各種變數，所以很難對大手術的臨床數據進行採集和分析，從而使長時程手術和麻醉對神經毒性的影響很難通過臨床試驗獲得。

動物實驗得出三個初步結果

為彌補臨床研究的缺憾，動物實驗是一種很好的選擇。目前在動物模型上我們已經得出以下結論：單次藥物給予後神經毒性發生率遠低於多次給予；地氟醚對發育腦的神經毒性低於七氟醚；成年小鼠接受麻醉暴露後，並不會出現長期的學習記憶及認知功能障礙。

發育腦中Tau蛋白相關研究可否成為破題之路？

Tau蛋白過度磷酸化被認為是神經系統發育期中麻醉藥物使用引起神經功能障礙可能的機制之一，目前這一假說在醫學領域已得到大家的公認。

Tau蛋白是細胞中含量最高的微管相關蛋白，廣泛存在於神經細胞中。在正常生理條件下，Tau蛋白可與微管蛋白結合促進其有效聚合形成微管並實現對神經細胞軸突內物質運輸的調節，包括營養供應、能量傳遞、衝動傳導等。過度磷酸化的 Tau蛋白失去了有效聚合的能力，不能維持微管正常形態與功能的能力，最終會導致微管功能受損，軸突運輸和突觸功能障礙以及神經元的不可逆損傷。

在以上以動物模型為實驗對象的研究中，在出現學習記憶能力損傷的小鼠大腦內，發現神經元中Tau蛋白異常磷酸化。如前所述，神經元中過度磷酸化的Tau蛋白不能維持微管正常功能，從而使線粒體功能受損、神經突觸數量減少、突觸傳遞功能障礙，最終造成了長期學習記憶能力損傷。還有學者認為，過度磷酸化的Tau蛋白會激活小膠質細胞釋放炎症因子，例如干擾素-γ、白細胞介素等，這些炎症因子反過來又能進一步加重神經元損傷和凋亡，導致神經功能障礙。研究者還發現，七氟醚引起神經功能障礙的小鼠神經細胞中海馬結合蛋白和PSD-95都有不同程度減少，並猜測這兩者的變化與認知功能障礙有關。

預防和治療麻醉神經毒性引起的神經功能障礙的方式

在了解了麻醉神經毒性的部分機制後，預防和治療麻醉藥物毒性引起的神經功能障礙可以從麻醉藥物引起生理情況下異常升高或降低的蛋白或細胞因子著手。

第一，針對Tau蛋白的過度磷酸化，使用鋰鹽治療，以使腦脊液中過度磷酸化Tau蛋白的濃度呈現有意義的下降，另外，激活磷酸酯酶可作為一個重要策略來減少Tau蛋白的磷酸化，尤其是蛋白磷酸酯酶2A（PP2A），其是參與Tau蛋白磷酸化的關鍵酶。

第二，由於麻醉手術後發生神經功能障礙的小鼠神經細胞中海馬結合蛋白和PSD-95都有不同程度的減少，我們可以使用美金剛，用以抑制七氟醚暴露後神經細胞中鈣離子濃度的升高，緩解海馬鈣結合蛋白和PSD-95的減少。

第三，一項於2013年發表的研究表明，麻醉暴露後立即給予豐富的環境能夠在一定程度上減輕長期神經功能障礙。

第四，輔酶Q10具有保護線粒體的功能，其可緩解後續神經突觸減少的情況。

Tau蛋白的變化在阿爾茨海默症（AD）的病理過程中具有非常重要的意義，但Tau蛋白是如何參與到 AD的發生和發展過程中的還有待進一步研究。麻醉引起的Tau蛋白過度磷酸化是其中可能導致神經功能障礙的途徑之一。目前針對該途徑也出現了相應保護神經系統的藥物。也許在將來，我們能夠通過檢測血液中磷酸化的Tau蛋白濃度作為麻醉神經毒性參考指標，從而早期改善神經元凋亡情況和神經突觸功能障礙等。當然，除了Tau蛋白過度磷酸化之外，目前尚有許多不十分清楚的潛在途徑存在，仍需要探究。

完整內容請見15期《麻醉·眼界》雜誌

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