抗生素就這樣濫用再濫用，耐藥性危機如何應對？

早在1945年接受諾貝爾獎時，青黴素的發現者亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）就曾發布警告，宣稱青黴素將來很可能會變得無效。60多年過去了，弗萊明的預測似乎越來越接近現實，抗生素耐藥性危機日益迫近。那麼我們最終如何應對這場危機呢？答案或許就在堆肥、豬槽、狗食碗、筆記本電腦鍵盤甚至馬桶座上。

倫敦西北部尤斯頓火車站外面，一個寒冷秋天的早晨，亞當·羅伯茨（Adam Roberts）站在室外的樓梯頂上，環顧四周的警察，並極力掩飾自己的行為，以便不被人關注。這比聽起來更難，不僅僅是因為他超過190厘米的身高，還因為羅伯茨正從口袋裡取出塑料包裝的包裹，然後撕開它，滑出裡面看起來像個大棉簽的細長管子。再次檢查發現沒人注意到他後，他沿著樓梯扶手拖著大棉簽跑下樓梯，然後再將細管揣進口袋，最後慢慢離開。

走過一條街道後，羅伯茨偏離了繁忙的尤斯頓路，沿著街道前往自己位於倫敦大學學院的實驗室走去。他沒有做任何邪惡的事情，可是因為處都是閉路電視，倫敦也正處於防範恐怖襲擊的高度警惕下，他擔心惹出不必要的麻煩。直到到達聖喬治花園的中間那片綠樹環繞的綠色空間，羅伯茨才全身放鬆下來。

羅伯茨正在做的事情已經被他及其支持者做過幾百次了，他們的目標是重拾40多年前被拋棄的研究實踐。他們採集環境樣本，希望能找到充滿細菌的最骯髒之地，以期能夠幫助我們解決今天面臨的最緊迫問題之一——抗生素耐藥性。所謂的抗生素耐藥性是指，細菌抵禦我們用來殺死它們的化合物的能力。自從抗生素在20世紀40年代被發現以來，幾乎所有抗生素殺死細菌的有效性都在削弱。每年，全世界至少有70萬人死於對抗生素產生耐藥性的細菌感染。如果我們不能減緩耐藥性蔓延或找到新藥物，到2050年，這個數字很可能會激增到1000萬人。常規手術和輕傷都可能會重新危及人類的生命。

然而，為了避免這場災難而做出必要的改變似乎漸漸超出了我們的能力範疇。我們繼續大量使用抗生素，甚至將大量抗生素餵給農場飼養的動物。要想阻止細菌耐藥性可能需要10年時間研發，並投入數十億美元的資金，而製藥公司對此似乎缺乏研發意願。

這就是來自英國中部43歲的微生物學家羅伯茨為何要加入這場看不見硝煙的戰爭的原因。回到他的實驗室，他掏出許多走路時收集的試管，並給它們貼上標籤，包括鞋子、浴室門把手、樹、長凳以及樓梯扶手等。他伸手去拿出大堆的培養皿，每個盤子里都盛著清澈的黃色培養基。他打開盤子，然後將收集到的樣本放入其中，並且封閉然後標記它們，最後放在旁邊孵育。

羅伯茨說：「自然界的微生物世界有各種各樣的化學成分，我們對此還沒有充分調查過，而且我們不必前往海洋底部或其他極端環境中就可找到它們。」羅伯茨要求人們在細菌可能繁殖的地方給他發送樣本，越不衛生的地方越好。

曾經有一段時間，我們所有的抗生素都來自自然資源。這就是1928年抗生素時代開始時的場景，弗萊明爵士據說保持其倫敦實驗室的窗戶開著，幾周後發現黴菌斑點，裡面分泌的化學物質可以殺死菌葡萄球菌。那種化學物質變成了第一種抗生素——青黴素。隨後氯黴素也在委內瑞拉的堆肥中被發現，金黴素則是在密蘇里大學乾草試驗田中的細菌排泄物中發現的。

這些都是抗生素時代的基礎藥物，使感染的歷史威脅從死刑變成了「小麻煩」。它們殺死致病細菌的能力並非偶然產生的，最早的抗生素是從化學武器中提煉出來的。在這些化學武器中，細菌在與其他微生物爭奪生存空間和養分的過程中不斷進化。製造這些武器的生物似乎在潮濕和骯髒的地方更易茁壯成長。

這些早期抗生素非常成功，利潤如此豐厚，以至於製造商開始在世界各地尋找更多的抗生素。以科研為基礎的全球性醫藥保健公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）曾在1951年年度報告中，要求股東們舀一茶匙泥土，稍顯潮濕但不太濕潤，不要大塊石頭，然後寄到公司總部。Eli Lilly公司曾與基督教和傳教士聯盟成員達成協議：前往發展中國家的部長們需要攜帶試管。輝瑞公司招募了探險家、飛行員以及外國記者，以向他們發送土壤樣品。

這些搜索發現的抗生素今天依然至關重要，包括在菲律賓發現的紅霉素、在婆羅洲叢林中發現的萬古黴素、從聖經中諾亞方舟的安息之地——阿勒山山麓發現的達托黴素等。但是，從這些土壤中識別和提煉出有用的化合物異常緩慢。微生物學家塞爾曼·威克斯曼（Selman Waksman）從10000多個樣本中發現鏈黴素，輝瑞在13萬個樣本中找到土霉素（早期的四環素）。

土壤中盛產微生物，小小茶匙中可以包含數以百萬計的微生物，但只有小部分細菌可能會被證明產生有用的抗生素化合物。而在那個子集中，只有極小的部分能在實驗室中成長，遠離能夠促使它們進化的複雜自然環境。研究人員原以為他們正在翱翔在全新的治療和利潤領域，但卻發現自己困在發射架上，一遍遍地發現相同的抗生素化合物。土霉素的開發商表示，在1951年之前找到它時，他們重新發現鏈黴素「至少100次」。

到20世紀60年代末，藥物公司放棄了在土壤中尋找抗生素的做法，轉而在實驗室里人工合成化合物。這並非是巧合，而是因為找到新葯的速度大幅下降。從1940年到1970年間，有12種不同種類的抗生素通過臨床試驗進入美國市場。可是自1970年以來，只有少數藥物被發現。這意味著自那時以來，幾乎所有的新抗生素被發現都是現有細菌發生突變所致。

由於沒有新的藥物來抑制細菌的擴散，致病細菌也隨之崛起。耐葯金黃色葡萄球菌MRSA突然於20世紀90年代中期爆發，它可以催生出只需要數天就能讓人死亡的急性肺炎。本世紀初，VRE的傳播造成嚴重的醫院感染，它對萬古黴素產生抗藥性。NDM病菌對碳青黴烯類抗生素有很強的抗性，它在2000年左右感染了印度和世界各地大量旅客。讓萬古黴素束手無策的MCR於2015年在中國確認，此後傳播到世界30多個國家。

到去年為止，多種藥物耐藥性細菌的上升趨勢引起了聯合國的關注，並在聯合國大會上舉行了罕見的特別首腦會議。此次會議敦促世界各國政府致力於打擊濫用抗生素行為，並支持尋找新葯的研究。當時的聯合國秘書長潘基文稱耐藥性細菌是對人類健康的根本性和長期性威脅。

羅伯茨正在實驗室里翻閱厚厚的活頁夾，看看他收集的樣本是從哪裡來的。其中大部分都不是他自己收集的，而是由他創建的網路提供的，通過眾包活動和在Facebook上重現20世紀50年代藥品公司的實踐，旨在從更廣的地理範圍收集樣品。羅伯茨於2002年在倫敦大學學院獲得博士學位，十多年來始終致力於研究細菌獲得抗生素耐藥性的主要途徑，即通過DNA交換環節來回傳遞基因。

20世紀60年代，日本的兩位研究人員描述了這種傳染病的抗性，志賀氏桿菌對未接受過治療的藥物產生了耐藥性。從那以後，微生物噩夢就開始了。可傳遞的耐藥性使細菌防禦抗生素的突變不僅僅通過遺傳傳播，即通過母細胞傳給子細胞，而且也能通過交換質粒（DNA的小循環）在不相關的細菌中傳播。質粒可以同時運輸多個基因，因此它們允許抵抗多種藥物的抗性積累起來，最終幫助細菌贏得勝利。

羅伯茨對這種現象很著迷。但是經過多年的學習，他決定轉移注意力。他說：「我開始認為，我們可以永遠找到新的抗性基因，因為他們總是在進化。可是為什麼要尋找新的基因而不尋找新的藥物呢？」他決定從幾十年前藥物化學開始的地方為起點進行研究。2015年2月份，羅伯茨發起名為「Swab and Send」的活動。只需要5英鎊，參與者就可以得到樣品試管、信封，並解釋羅伯茨想要他們尋找什麼：細菌可能競爭營養和繁殖空間的環境。他要求他們發揮自己的想像力，越不衛生的地方越好。

在第一次抗生素搜索中，羅伯茨沒有要求他的樣本收集員們專註於土壤。相反，他希望他們在前人可能忽略的地方進行搜查。他說：「我們周圍到處都是微生物豐富的環境。每個地方都是一個生態位，細菌會在那裡獨立進化和適應。這些地方可能演變成生物大戰的地方，而海洋環境、泥濘的環境或受污染的池塘可能是完全不同的戰場，很可能到處都有不同到的化學物質。」

「Swab and Send」運動激起人們的積極性：在2個月內，羅伯茨收到了超過1000英鎊以及數百份樣品。小額支票繼續以郵寄的方式到達，小學邀請羅伯茨去做演講時，他讓孩子們將棉簽帶回家。他帶了樣品試管去參加聚會和編輯部。他甚至對國會大廈的桌子進行了採樣。羅伯茨讀道「曼徹斯特足球場第三層的衛生間」、「被遺忘在冰箱里發霉的萵苣」等。

我們已經坐在他的實驗室里了，羅伯茨正在打開培養皿，細菌已經在一夜之間孵出來了，他將它們轉移到96個培養板上。他在重複20世紀40年代科學家們的化學過程，在實驗室里研究細菌，看看它們能做什麼。

第一步是把棉簽放在培養基中，並且讓它孵化。第二步是把所有生長在凝膠上的細菌分開，一個棉簽可能會包含許多種細菌，需要把它們分離到新的培養板上，讓它們不互相干擾地繁殖。在第三步中，羅伯茨將每個樣本放入含有其他微生物的培養基中，看它們是否會互相競爭。他正在尋找一個「抑制區」，即圍繞著細菌的透明圈，預示著它產生一種能殺死細菌的化合物。清除這種障礙的細菌會面臨更高的挑戰：大腸桿菌對15種不同的藥物產生耐藥性。如果細菌在這種挑戰中倖存下來，其產生的化合物被認為值得進一步審查。

羅伯茨使用20世紀40年代不存在的分析工具，來尋找倖存者是否真的屬於新事物。自從發起「Swab and Send」運動以來，羅伯茨和他的研究生們在開始了一系列的培養過程，煞費苦心地收集了數千個細菌樣本。其中，數以百計的細菌會分泌出至少能殺死一種試驗細菌的分泌化合物，少數甚至可殺死潛在的真菌，因為抗真菌藥物的供應比抗生素更加短缺。迄今為止，羅伯茨已經發現了18種非常有前途的細菌，它們可殺死多重耐藥性的大腸桿菌。

根據細菌進化的速度判斷，這是一項緩慢的工作，這令羅伯茨感到沮喪。3年前，他的女兒剛剛6歲。那時，她正在鄉下玩，並在腿上撓出劃痕。此後，劃痕變成膿皰，清洗後開始蔓延到其全身皮膚上。醫生嘗試了三種不同的抗生素，但都沒有效果。來到倫敦大學學院醫院後12個小時，她接受了手術。雖然女兒已經康復，但她的脛骨上有一處凹陷處，那時被切除感染傷口時留下的。但對羅伯茨來說，這事件讓我們了解到抗生素耐藥性的不可預測性。

羅伯茨說：「如果衛生保健系統無法治癒她的感染，她可能會失去腿。在沒有抗生素的支持下，你所擁有的醫療保健系統會崩潰嗎？我可以很容易地看到這一點。」羅伯茨的研究進展緩慢，同時也恰恰說明了尋找新抗生素的艱巨性。

AstraZeneca公司負責臨床抗生素開發的前高管、致力於研發抗真菌藥物的公司F2G首席醫療官約翰·萊克斯（John Rex）說：「最難的事情不是找到能殺死細菌的東西，蒸汽、火、漂白劑都可以做到這一點。最大的挑戰是找到殺死細菌的東西，而且它不會傷害服用它們的人。你在談論的是可以進入你的口腔、腸道、血液的化學物質，它不能發生任何變化，但卻能消除感染，殺死細菌，同時對你沒有任何毒副作用。」

人造抗生素的美妙之處在於它們可以針對這些挑戰做出應變，但是抗生素正受到細菌耐藥性的猛烈攻擊，開發商正在回歸自然資源。加拿大McMaster大學旗下Michael G. DeGroote傳染病研究所所長蓋里·懷特（Gerry Wright）表示：「我們還沒有開發出自然界的所有潛力。」懷特也是McMaster大學High Throughput Screening實驗室的聯合創始人，該實驗室可以自動化測試化合物。在羅伯茨及其團隊做幾十項測試的時間，懷特的實驗室可以執行成千上萬的測試。

懷特說：「土壤中典型的鏈黴菌具有遺傳程序，可以產生20到40種不同的化合物。每種化合物都有某種程度的生物活性。但不是所有化合物都是抗生素，它們都是進化的產物。它們不會被到處亂丟。如果你把它與化學家生產的30種隨機化學品相比較，你能在其中發現一兩種具有生物活性的化學品都是相當幸運的。」

羅伯茨並不是唯一一個向自然界尋求新抗生素的人。美國東北大學的一個研究小組發明了被稱為iChip的裝置，可以讓細菌不在實驗室培養基中滋生，而是生長在土壤中。它的使用催生出一種有前途的化合物泰斯巴汀（teixobactin），它仍處於研究中。威斯康星大學教授、奧巴馬執政期間曾擔任科學副主任的喬·漢德爾斯曼（Jo Handelsman）也發起名為「Small World Initiative」的項目，與羅伯茨的運動相似，只是更強調教育。

通過教授成千上萬中學生和大學生收集土壤樣本，並將含有細菌的樣本隔離出來，對細菌進行抗生素耐藥性測試，然後在研討會上展示他們的成果，向他們傳授基礎微生物學。這個項目的目標是找到新的化合物，以供公司或學術界的研究人員可以採取下一步措施。

即使這些努力取得成功，目前尚不清楚新型抗生素將如何被推向市場。藥物開發的後期階段，即通過多次臨床試驗在數以千計的病人身上測試新抗生素的安全性和療效，這需要只有大型製藥公司才能籌集到的雄厚資金支持，而這是它們不願意去做的。如何說服這些公司重返生產抗生素市場是美國和歐洲的熱門政策話題，各種獎勵、獎金、專利等都在討論之中。

羅伯茨表示，如果有更多資源支持其項目，他完全可取得更大成就。在我去倫敦的時候，我們坐在他實驗室里的高凳上，他的培養皿托盤被高舉到接近天花板的位置，以便尋找「抑制區」。這是弗萊明在上世紀30年代使用的方法，當時對於大多數人來說，抗生素都屬於新鮮事物，很少有人意識到它們會成為賺大錢的機器。羅伯茨說：「如果我有更多的錢，它真的會改善我們的工作。我會試著創建新的團隊，每個人都擁有必要的專業知識以及需要的成套工具。他們都會被集中起來，可以會互相交流。而在目前的學術環境中，每件事似乎都需要更長的時間。」

在我決定回美國，並在辦理登機手續時，我曾打電話給羅伯茨。他的情緒完全不同，他的聲譽和財務狀況都得到了提升。他被招去Tropical Medicine的利物浦學校，那裡配有2500萬英鎊的設施，能讓他做任何設想過的工作，包括彙集來自不同學科的人共同開發新的抗生素。

他依然堅持著「Swab and Send」運動。該項目將有自己的預算，以及新的實驗室和新設備。任何他發現的有前途的化合物，都可以進行測試和開發。當我問及這些資源能否加速他尋找一種新葯的步伐時，他糾正了我，並說：「我們不需要一種或五種新葯。如果我們只有幾種新葯，我們仍然只是在玩蛙跳遊戲。我們需要一千種新葯，以便臨床醫生能夠指著葯櫃說：在這十年中，我們使用了這200種新葯。而當其他這些有用的東西被用完的時候，我們又發現了另外800種。我認為這是可以實現的，但這需要大量的工作。」

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