騙局終逆轉！一家英國獨角獸的「蘋果式」迅速崛起

眾所周知，基因測序對疾病研究的重大意義是不言而喻的。但居高不下的成本使得基因測序一直是一項奢侈的研究，難以走入大眾的生活中。以世紀工程「人類基因組測序」為例，其總共花費了科學家們 13 年的時間和 27 億美元的資金。

同時，這也是一塊巨大的市場蛋糕。根據市場研究機構 BCC Research 預測，全球基因測序市場將以每年 20% 的速度保持高速增長，預計 2018 年將達到 117 億美元的龐大規模。

目前，占整個基因測序市場很重要一部分的測序設備市場主要由位於美國加州聖地亞哥的 Illumina 公司佔據，佔市場份額高達 70%，而且它的頂級設備價值 100 萬美元，約檔案櫃大小，重 226 公斤——用「笨重且昂貴」來描述一點不為過。

毫無疑問，如何降低基因測序的成本已經成為了開啟基因新時代的關鍵。於是，許多創業公司紛紛開始研發下一代測序技術。2005 年，454 Life Science 公司發布了 454 測序平台；2006 年，Solexa 公司發布了Genome Analyzer，AgenCourt 公司發布了 SOLiD。大公司也不甘示弱，瑞士羅氏和美國應用生物系統公司分別收購了 454 Life Science 和 AgenCourt；美國加州聖地亞哥的 Illumina 公司則買下了 Solexa3。

不過，雖然這些公司所開發的基因測序儀器越來越高效、廉價，但它們中的大多數要麼是使用熒光試劑來鑒定鹼基，要麼需要先切斷 DNA 分子然後再對 DNA 片段進行擴增，而且在操作過程中還會產生各種可能的誤差。

不曾想，一種款新的產品在 2012 年便開始顛覆整個測序設備行業，而且伴隨著的是一家初創公司的迅速崛起。這家名叫牛津納米孔科技（Oxford Nanopore）的公司在十幾年的發展過程中幾番沉浮，其艱難曲折的歷程猶如當年喬布斯一手締造的蘋果公司，時而引人矚目、衝上巔峰，時而飽受質疑、跌入谷底。

圖 | 會議現場發布產品

2012 年 2 月，在美國佛羅里達州舉行的基因組生物學技術進展大會（Advances in Genome Biology and Technology，AGBT）上，來自英國的牛津納米孔科技公司震驚了世界——他們發布了一款發布了世界上首台攜帶型基因測序儀。

相比其他競爭對手，牛津納米孔公司開發的 MinION 攜帶型設備技術比較簡單，只需將一條 DNA 單鏈穿過膜上的一個蛋白孔就能完成測序過程，而不需要像傳統的基因測序技術那樣擴增 DNA 或者使用價格昂貴的試劑。

牛津納米孔的基本原理是 MinION 中的高分子膜具有很高的電阻，膜上有微小的蛋白質納米孔。使用時，在膜的兩端施加電勢，電流就會從納米孔流過；DNA 鏈穿過納米孔時，不同的 DNA 鹼基會以不同的方式干擾流過該孔的電流。根據收集到的電流信號，就能解讀出通過納米孔的DNA 序列。

毫無疑問，這項技術提供了一條使基因測序更快、更便宜的途徑，對疾病研究的重大意義是不言而喻的——醫生能利用這一技術，把測序當成常規的檢查，如同核磁共振成像或血細胞計數檢查一樣。可以說，此項技術宣告了個性化醫療時代的來臨。

也就在當年，納米孔基因測序（Nanopore Sequencing）入選當年的《麻省理工科技評論》十大突破性技術。

圖丨MinION原理演示

然而，這款名為MinION 的產品在面世後，就曾被批評為過早面世，甚至是「一無是處」的初代產品，在接下來的一年半中都沒有在市場上出現。似乎，牛津納米孔科技公司給人的印象總是，給出驚人的承諾結果，但又錯過承諾的時間期限。

確實，沒有一項創新是一帆風順的。在那次大會後，立刻有人提出質疑。牛津納米孔的競爭對手 Life Technologies 公司離子激流團隊的主管喬納森·羅斯伯格（Jonathan Rothberg）在接受福布斯採訪時說：「沒有任何數據，你怎麼知道這不是另一場冷核聚變騙局？」

幾個月後，牛津納米孔果然發現晶元有嚴重的設計缺陷，不得不又花了兩年時間來改進，讓「2012年底正式發布產品」的承諾化成了泡影，遭到了更多質疑。Illumina很快對這個合作夥伴喪失了信心。他們派駐牛津納米孔的董事會觀察員也認為 MinION 毫無用處。於是，牛津納米孔決定自行開發和商業化 MinION，為兩家公司的決裂埋下了伏筆。

2013 年 11 月 15 日，牛津納米孔與佔據基因測序設備 70% 市場份額的 Illumina 正式終止了合作。

圖丨宇航員凱特·魯賓斯在國際空間站上進行DNA測序（2016年）

然而，僅僅在 10 天后，牛津納米孔就宣布了一個大膽的計劃——研究者只需支付 650 英鎊的押金，就能獲得一台MinION試用機和一次性流動槽。

2014 年 4 月，牛津納米孔在報名的幾千名研究者中挑選了 500 名，向他們寄送了第一批 MinION。此時距離他們在AGBT 大會上振奮人心的演講，已經過去了 2 年時間，飽受爭議的納米孔測序終於正式登上歷史舞台。

令人欣喜的是，牛津納米孔幾乎實現了所有承諾——體積小、速度快、成本低、讀序長……他們還成立了數據分析公司 Metrichor，提供生物信息服務。MinION 讀取的數據會傳輸到雲端，由 Metrichor 的軟體進行計算，識別鹼基。

當年夏天，陸續有人收到更新的版本。

2015 年 5 月，MinION 正式商業化。很快，使用 MinION 進行研究的論文像潮水一樣湧現。有的科學家用它來研究傳染病，有的用來研究癌症，有的用來監測非法交易的木材和野生動物，還有的用來研究地外生命。NASA 甚至計劃將 MinION 送到國際空間站，在微重力下進行測試。

圖丨奧斯瓦爾多·克魯斯基金會的賈奎琳·加西亞·德熱蘇斯和牛津大學的努諾·法里在巴西的亞若昂·佩索亞通過MinION測序儀對寨卡病毒的起源進行研究

英國伯明翰大學的傳染病專家尼克·洛曼（NickLoman）在 2014 年 5 月得到了 3 台MinION，很快就派上了用場。6 月，伯明翰一家醫院遭遇了沙門氏菌爆發。洛曼用 MinION 研究了醫院送來的16份菌株，只用 2 小時就得出了全部菌株的測序結果。將其與公開資料庫進行對比，洛曼發現此次爆發的源頭是一個德國的雞蛋供應商。洛曼感嘆道，傳統的基因測序可能需要幾周甚至幾個月才能得到結果。

還有很多研究者致力於用新的生物信息技術來提升 MinION 的計算和分析能力，各種開源工具不斷湧現。例如，2016 年3月，斯洛伐克誇美紐斯大學的研究者用遞歸神經網路來分析MinION讀取的鹼基，其精確度高於廠商提供的 Metrichor 軟體。

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