替格瑞洛新適應症獲批！超1年心梗病史患者也能用

喜大普奔！從今日起，替格瑞洛90 mg和60 mg兩種劑量可以為中國急性心梗患者提供從急性期早期治療到穩定期延長治療的全程保護。

來源｜醫學界心血管頻道

2017年6月27日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批准替格瑞洛片（倍林達）新適應症及60 mg在中國的上市申請。

在之前，替格瑞洛僅用於急性冠脈綜合征（ACS）患者1年內維持給葯。如今有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素（見臨床試驗 PEGASUS研究）的患者，當患者需要長期治療時，可推薦給藥劑量為60 mg 每日2次。

解讀：新適應症依據從何而來？

心內科醫生都知道，作為新一代P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛上市的最強臨床療效證據來自於大名鼎鼎的PLATO研究。該研究於2009年發布，比較ACS急性期患者應用替格瑞洛（180 mg負荷劑量，繼以90 mg每天2次維持1年）和氯吡格雷在預防心血管事件發生方面的療效，證實替格瑞洛在ACS患者發病1年內的療效優於氯吡格雷，可顯著降低ACS患者心血管事件發生率，心血管死亡和總病死率，而不增加大出血風險。

但是，從病理機制來看，心梗後再發缺血事件風險並非在1年後戛然而止，而是長期存在。心梗後患者罪犯病變常癒合緩慢，且存在多個非罪犯斑塊，加之持續的血小板活化及全身血管炎症，讓患者的心腦血管猶如冰山下的巨型冰塊，隨時可能撞上事件爆發的大船。

包括APOLLO研究在內大型研究等已經證實,對於心梗後1年內無心梗、卒中事件患者，在3年內因心梗/卒中住院或死亡率高達20%，合并危險因素者預後更差。

那麼，對於有心梗病史超1年的患者，長期使用替格瑞洛聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療是否有效呢？

2015年，美國心臟病學會年會公布的PEGASUS TIMI54研究結果回答了這個問題。

圖1：PEGASUS TIMI54研究於2015年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表

與PLATO研究類似，該項研究同樣是一項隨機對照雙盲的國際多中心研究，共納入2萬多例既往1-3年內有心肌梗死病史且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素的患者，比較替格瑞洛聯合阿司匹林與阿司匹林單葯組相比，預防心血管事件的療效和安全性。研究定義的高危因素包括這5大方面：年齡≥65歲、需要藥物治療的糖尿病、既往心肌梗死複發、多血管冠狀動脈疾病證據或慢性非終末期腎功能不全。

研究證實，替格瑞洛60 mg每日兩次和90 mg每日兩次治療方案聯用阿司匹林在預防動脈硬化血栓形成事件(複合終點：心血管死亡、MI以及卒中)方面均優於阿司匹林單葯治療(替格瑞洛60 mg組：RRR為16%，ARR為1.27%；替格瑞洛90 mg組：RRR為15%，ARR為1.19%)。

圖2：心血管死亡、心肌梗死和卒中主要臨床複合終點的分析(PEGASUS研究)

雖然替格瑞洛60 mg和90 mg的療效相似，但有證據表明涉及到出血和呼吸困難風險時，較低劑量的耐受性和安全性更好。因此，對於出血風險較小既往有心梗病史的穩定性冠心病患者，推薦長期使用新型抗血小板藥物替格瑞洛60 mg，一天兩次。

在PEGASUS研究中納入了383名中國患者，結果顯示中國隊列與總人群相比，療效基本一致，因出血事件導致不良反應的發生頻率更低。

關於新適應症，國內外專家怎麼說？

目前，雙聯抗血小板治療的基石地位已無可爭議，而替格瑞洛是目前唯一獲批用於高危心梗後患者延長期治療的P2Y12受體抑制劑。與氯吡格雷相比，它不需經過肝酶代謝而直接發揮效果，因此個體差異性小、抗血小板作用強，被臨床和各大指南所推薦。

瑞典哥德堡大學醫院傅良雄（Micheal Fu）教授在評價PEGASUS研究時說：「與安慰劑組相比，替格瑞洛90 mg組和60 mg組的心血管死亡、心梗或卒中風險分別降低了15％和16％。從出血方面來看，替格瑞洛未增加致命性出血和顱內出血的風險。我們應該向患者傳遞正確的信息，告知其替格瑞洛的作用好，雖然有一定副作用，但為了降低死亡率，應該首選替格瑞洛。」

著名介入心臟病學家、ESC SCAD指南主席G. Montalescot教授認為，ACS患者長期治療應該堅持個體化，他舉例說：「對於穩定型冠心病患者的二級預防，單用阿司匹林即可。對於ACS患者，通常需要使用強化雙聯抗血小板治療，例如聯合使用阿司匹林與強效P2Y12受體抑制劑。對於原需抗凝治療的ACS患者，可能還需要進行三聯抗栓治療。患者的年齡、身體狀況和合并症也需要加以考慮，如腎功能不全、糖尿病等也需要強化抗血小板治療。另外還需考慮有無短期停用抗血小板藥物的需要（如遇外科手術）、藥物的相互作用、基因多態性等綜合臨床因素。」

首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科主任呂樹錚教授在近期接受採訪時，對替格瑞洛新適應症在我國的應用的推廣表示期待。他說，「目前，雖然沒有指南明確表示心梗患者術後二級預防需要長期使用雙聯抗血小板治療，但對於出血性不高的心梗後高危患者，則建議更長時間使用雙聯抗血小板治療。」

從今日起，替格瑞洛90 mg和60 mg兩種劑量都可以為中國急性冠脈綜合征患者提供從急性期早期治療到穩定期延長治療的全程保護，用以降低這些患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中等事件的發病率（值得注意的是，替格瑞洛60mg劑型的療效和安全性均來源於心梗病史1年以上的患者研究，在ACS發病1年內使用尚無數據支持）。

參考來源：

Marc P. Bonaca et al, Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction, N Engl J Med 2015; 372:1791-1800

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