Chem.Soc.Rev.：聚焦金屬釕化合物抗腫瘤的研究進展

最新 07-13

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惡性腫瘤已經成為人類健康最大的殺手，預防和治療惡性腫瘤仍是醫學界與科學界的棘手問題。金屬釕化合物不僅具有良好的生物相容性、電化學、光物理性質，而且能通過引入不同結構的配體形成小分子化合物與納米材料，因而使該化合物作為潛在的抗腫瘤藥物具有很高的可塑性。與此同時，金屬釕還具有多變的價態、較延展的p電子結構及優良的電荷轉移特性，也可以作為催化劑應用於生物體系中的化學反應。

近年來，中山大學生物無機與合成化學教育部重點實驗室的巢暉教授研究組在金屬釕化合物作為生物影像探針與抗癌藥物方面的一系列研究工作受到國際的廣泛關注，該課題組與腫瘤多葯耐葯領域國際知名專家陳哲生教授研究組在克服腫瘤耐藥方面合作，共同受邀撰寫綜述性文章The development of anticancer ruthenium(II) complexes: from single molecule compounds to nanomaterials，最近發表在化學頂級期刊Chemical Society Reviews上，文章的第一作者是中山大學的曾樂立博士，陳哲生教授與巢暉教授為共同通訊作者。

圖1. 常見金屬釕化合物的作用靶點與納米材料結構

該論文系統概括了釕（II）化合物作為抗腫瘤藥物發展的研究進展，重點闡述了釕化合物進入細胞的攝取機制、細胞內作用靶點與細胞死亡機制。該文章著重介紹了芳基釕、多吡啶釕及納米釕材料在抗腫瘤方面的構效關係，並指出配體的選擇對釕化合物的癌細胞選擇性、靶向性、抗癌活性與機制具有關鍵性作用。首先，大量研究表明，配體的體積大小與構型、脂溶性會影響釕化合物的攝取與作用靶點；其次，配體活性結構的調控能提高藥物的靶向性；再次，配體所帶電荷及配體與金屬中心釕的結合方式（配位結合與環金屬化）也是調控釕化合物抗癌活性的重要手段。

圖2. 常見金屬釕化合物的作用靶點機制

此外，該論文總結了釕化合物在光動力治療腫瘤方面的研究進展。文中指出具有d6電子結構的釕（II）具有斯托克斯位移大、磷光壽命長、光穩定性好及單線態氧量子產率高等特點，因此釕化合物在光照條件下具有光治療效果。與此同時，釕配合物在生物體系中可以發生光誘導配體解離，進一步與細胞內DNA或其他重要生物分子共價結合，從而損傷或者殺死癌細胞。文中還進一步闡述了利用釕配合物較高的雙光子吸收特點，結合雙光子技術與近紅外光發射有望解決現今光動力治療中光毒性與可見光穿透能力受限等問題。

文章的另一特色在於作者總結了最近幾年釕化合物結合納米材料在腫瘤診療方面的應用。納米材料具有獨特的EPR效應，使得納米藥物能更好地富集在腫瘤部位。一方面，納米材料作為載葯工具能有效改善釕化合物的水溶性、生物分布、藥物代謝、毒副作用及克服腫瘤的多葯耐葯等；另一方面，釕化合物可參與到納米體系中增強納米藥物的穩定性與光熱性能、調控藥物釋放，還可以作為藥物、探針或者催化劑等參與納米體系的診療應用。

文章最後指出由於Ru(II)化合物具有配體可解離的特點，同時含有+2、+3和+4價態以及優秀的電子轉移特性，金屬釕化合物因而成為一種出色的催化劑。釕化合物可以在細胞內催化醯胺鍵、酯鍵等化學鍵發生斷裂，從而有效增強作用底物的生物成像與抗腫瘤功能。同時，金屬釕化合物也被認為參與了細胞內一些生物分子調控的氧化還原反應，比如GSH、NADPH等，故可以有效地提高金屬釕化合物的抗癌活性和安全性。這些催化機理的提出極大地豐富了釕化合物在生物領域的應用，也為釕化合物在腫瘤藥物的設計中帶來新的挑戰。

該論文首次對近年來釕試劑從單分子化合物到納米化合物作為腫瘤藥物的研究進展做了全面的綜述，總結了該領域目前的重點研究方向，並展望了該領域的未來發展方向。另外，巢暉教授課題組還圍繞腫瘤的成像與治療（Chem. Commun.,2017,53, 1977-1980；Chem. Commun.,2017,53, 2052-2055；ACS Appl. Mater. Interfaces,2017,9, 18482-18492；Coord. Chem. Rev.,2016,310, 16-40；ACS Appl. Mater. Interfaces,2016,8, 1270；Biomaterials,2016,83, 321-331；Sci. Rep.,2016,6, 19449；Angew. Chem. Int. Ed.,2015,54, 14049-14052；Biomaterials,2015,63, 128-136；Biomaterials,2015,56, 140-153；Chem. Eur. J.,2015,21, 15308-15319；Chem. Sci.,2013,4, 4426），陳哲生教授課題組在腫瘤多葯耐葯的逆轉與克服（Cancer Lett.,2017,396, 145-154；Pharmacol. Res.,2017,119, 89-98；Biochem. Pharmacol.,2017,17, 30111-30119；Sci. Rep.,2017,7, 42106；J. Med. Chem.,2017,60, 1449-1468；Cancer Lett.,2017,386, 100-109；Cancer Lett.,2016,383, 220-229；Drug Resist. Updat.,2016,27, 14-29；Drug Discov. Today,2015,20, 595-601）等問題取得了一系列研究進展。