寧玉萍教授：美金剛輔助治療精神分裂症的療效和安全性

精神分裂症概述

精神分裂症是一種嚴重的精神障礙，影響全球約1％的人群。例如，2002年的數據顯示，美國因該疾病所造成的直接和間接成本估計為627億美元（Wu et al. 2005）。雖然其病因仍不清楚，但谷氨酸功能紊亂——主要為N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）功能障礙，可能在精神分裂症的神經生物學中起重要作用（Tsai & Lin, 2010; Field et al. 2011; Moghaddam & Javitt, 2012）。一項納入29篇隨機對照試驗（RCTs）的薈萃分析（Singh＆Singh，2011）發現，NMDAR調節劑在改善精神分裂症的陰性癥狀和一般癥狀中似乎優於安慰劑。

美金剛的作用

迄今為止，在NMDAR拮抗劑中，只有美金剛和金剛烷胺已被批准用於人類（Carroll et al. 2007; Kishi & Iwata, 2013）。作為非競爭性NMDAR拮抗劑，美金剛已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療中度至重度阿爾茨海默氏病（AD）（Koch et al. 2005），並已被超說明書用於多種精神障礙，包括精神分裂症（Zdanys＆Tampi. 2008）。病例系列（Gama et al. 2005; John et al. 2014）和觀察性研究（Krivoyet al. 2008）發現，美金剛可用作精神分裂症的輔助治療藥物。然而，已發表的RCTs發現（de Lucena et al. 2009; Lieberman et al. 2009; Gu et al. 2012; Lee et al. 2012; Rezaei et al. 2013; Omranifard et al. 2015; Veerman et al. 2016），關於美金剛作為精神分裂症輔助藥物的療效和安全性結論不一。

鑒於先前的薈萃分析納入研究數量有限，且未納入非英文資料庫和最近出版的RCTs。因此，廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州惠愛醫院）的寧玉萍教授團隊和澳門大學的項玉濤教授團隊進行了一項薈萃分析（2017年5月發表於Psychological Medicine. IF=5.23），旨在系統評估美金剛輔助治療精神分裂症的療效和安全性。

研究結果

共有8項隨機雙盲對照研究納入薈萃分析。治療周期為8-16周，涉及452名患者，其中229名患者採用美金剛聯合抗精神病葯治療，223名患者採用抗精神病葯聯合安慰劑治療。患者平均年齡為39.5±4.9歲。幾乎所有患者均診斷為難治性精神分裂症，只有1例患者為分裂性情感障礙。這8項RCTs中，共有3項在伊朗進行（150人），各有1項在巴西（22人）、美國（138人）、韓國（26人）、中國（64人）和荷蘭（52人）進行。美金剛通常起始劑量較低，最終滴定至目標劑量20mg/d。

a: 根據每項試驗的平均基準值提取可用數據；

b: 沒有報告抗精神病葯的詳細使用情況；

c: 包括奧氮平、阿立哌唑、利培酮、齊拉西酮和喹硫平；

d: 包括奧氮平、阿立哌唑、利培酮和氯氮平；

e:僅第一個隨機研究階段的數據被提取和分析；

f: 包括氯氮平單葯或氯氮平聯合其他藥物（包括非氯氮平抗精神病葯、抗抑鬱葯、情緒穩定劑和苯二氮卓類藥物）。

主要結果

美金剛組與安慰劑組比，在總體精神病理學評分方面沒有顯著性差異（P=0.06）。然而，美金剛組在陰性癥狀方面顯著優於安慰劑組（P=0.009）。61.5%（8/13）的亞組也證實了美金剛聯合治療對改善精神分裂症患者陰性癥狀的優越性。當納入分析的RCTs均接受美金剛治療8周時，該顯著性減弱（P=0.05）。而在納入分析的氯氮賓士療組（3項RCTs，P=0.08），持續12周（4項RCTs，P=0.09），平均年齡小於39.5歲（4項RCTs，P=0.21）及Jadad分數大於4分（4項RCTs，P=0.13）中，沒有顯著性差異。在Meta回歸分析中，較低的基線總體精神病理學評分（P=0.037）和較低的基線陽性癥狀評分（P=0.0003）對預測美金剛輔助治療精神分裂症患者陰性癥狀療效方面更有效。然而，基線陰性癥狀評分在預測美金剛輔助治療陰性癥狀方面沒有優勢（p=0.891）。

次要結果

美金剛輔助治療組與安慰劑組之間在陽性癥狀（P=0.40）和一般精神病理學評分（P=0.60）方面無顯著性差異。

美金剛輔助治療精神分裂症：PANSS/BPRS總分，PANSS/BPRS陽性癥狀評分，PANSS/BPRS陰性癥狀評分和PANSS一般癥狀評分。

美金剛組在簡易精神狀態檢查量表（MMSE）中顯著優於安慰劑組（3項RCTs，n=93，p<0.00001），但在CGI-S評分中無顯著優勢（3項RCTs，n=205，P=0.78）。

停葯率和藥物副作用

美金剛組和安慰劑組在全因停葯率方面相似（6項RCTs, n=362, P=0.31）。

藥物副作用包括疲勞、頭暈、便秘、焦慮、頭痛、腹瀉和噁心，Meta分析顯示，二組間無顯著差異。只有一個RCT（Omranifard et al. 2015）評估了總體功能和生活質量，顯示出美金剛輔助治療的優勢。此外，一項研究（de Lucenaet al. 2009）發現美金剛與減肥有關。

討論

對美金剛輔助治療精神分裂症的8項隨機雙盲對照研究發現，8-16周美金剛輔助治療對精神分裂症陰性癥狀和神經認知癥狀方面的表現優於安慰劑。美金剛與精神分裂症陰性癥狀顯著改善有關，這與精神分裂症其他輔助治療手段一致，比如太極、托吡酯、米諾環素、阿立哌唑和金剛烷胺等。

但還需要更高質量和更大的RCTs進行驗證。

這項研究由廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州惠愛醫院）（鄭偉、楊欣湖和寧玉萍）、國家精神疾病臨床研究中心/首都醫科大學附屬北京安定醫院（李曉虹）、廣州中醫藥大學第一附屬醫院（蔡東濱）、澳大利亞聖母大學/西澳大學（G. S. Ungvari）、墨爾本大學（C. H. Ng）及澳門大學（王詩濱、王園園和項玉濤）共同完成。

寧玉萍教授簡介

醫學博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州市惠愛醫院）院長，廣州醫科大學精神神經科學研究所所長。

中國醫院協會精神病醫院管理分會副主委，中國老年醫學會認知障礙分會副會長，中華醫學會精神醫學分會委員，廣東省醫學會精神醫學分會主任委員，廣州市高層次衛生重點人才。擔任JAD、中華精神科雜誌、中國神經精神疾病雜誌編委，致力於老年痴呆、抑鬱症等神經精神疾病的臨床診治及研究，獲得多項國家自然科學基金及廣東省、廣州市重大科技項目資助。

目前發表論文及專著110餘篇，其中SCI收錄 40餘篇，培養碩士、博士研究生30餘人。

圖片來源：Psychological Medicine

參考文獻

Wei. Zheng, Xiao-Hong. Li, Yu-Ping. Ning, Yu-Tao. Xiang et al. Adjunctive memantine for schizophrenia: ameta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Psychological Medicine, 2017doi:10.1017/S0033291717001271