《科學》：顛覆150年的認知！哈佛科學家首次發現淋巴結不是癌細胞遠距離轉移的唯一路徑｜臨床大發現

1864年，一名德國醫生Rudolf Virchow在研究癌細胞轉移時驚喜的發現，原來癌細胞從原位腫瘤轉移至遠處組織與淋巴結有關（1），同時一系列相關的臨床現象也驗證了這一發現，例如，人們發現一些淋巴結相關疾病會顯著促進癌細胞的轉移（2）。隨後，人們便形成了癌細胞的遠距離轉移需要通過淋巴結這一觀點，並且這一觀點一直流行了150多年。

直到近日，來自馬塞諸塞州總醫院腫瘤生物研究所的Kamila Naxerova博士領導的團隊在《科學》上發表了一項超級重磅的研究，才顛覆了人們150多年來的認識。Naxerova博士發現，在結腸癌患者體內，只有35%的患者癌細胞的轉移可能是通過淋巴結完成的，而剩下65%的患者，癌細胞的轉移並不依賴淋巴結，而是直接由原位腫瘤轉移至其他組織（3）。

Naxerova博士

說到癌細胞的轉移，大家也許並不陌生。癌細胞轉移一直是區分腫瘤是良性還是惡性的關鍵指標，同時也是預測患者生存期的重要因素（4）。此外，還有資料顯示，90%癌症患者的死亡都是由於癌細胞轉移所導致的（5）。

例如，被稱為「癌中之王」的胰腺癌，之所以5年存活率只有8%，就是因為超過半數的胰腺癌患者，在確診時癌細胞已經轉移至其他組織，並且此類患者5年的存活率只有2.7%，而在確診時沒有發生轉移的患者只佔10%，但是，其5年存活率顯著提高，超過了30%（6）。也就是說，一旦癌細胞轉移到其他組織，胰腺癌患者的死亡風險就增加了超過10倍。由此可見，轉移才是癌症真正的殺手鐧。

然而，經典的癌症轉移理論所導致的一個必然的推論就是，既然癌細胞的轉移要通過淋巴結，那麼一旦在淋巴結中發現了癌細胞，通過手術切除腫瘤組織周圍的淋巴結不僅可以限制癌細胞的繼續轉移，也能減少癌症的複發幾率。

於是，早在100多年前醫生們就開始對有淋巴結轉移的癌症患者進行淋巴結清掃術（7）。然而，近年來，臨床上一系列的回顧性和前瞻性試驗發現，淋巴結清掃術並不總是提高患者的生存率（8）。例如，上個月《柳葉刀》上發表的一項大型臨床試驗就發現，淋巴結清掃術不但沒有改善黑色素瘤患者的生存，反而會產生一系列副作用（9）。

Naxerova博士也想確定癌細胞的遠端轉移是否需要通過淋巴結。為此，早在2014年，她便開發了一種簡單高效的方法，通過分析原位腫瘤以及轉移後腫瘤細胞基因組中非編碼區上的一小段多鳥嘌呤(poly-G)重複序列（這段序列在癌細胞進行增殖時極易突變，同時這段序列突變也不會影響癌細胞的正常發育和腫瘤的進展），建立癌細胞的進化樹，來判斷淋巴結和遠端轉移腫瘤組織中癌細胞的來源（10）。

Naxerova博士的想法很簡單，按照經典的癌症轉移觀點，癌細胞的轉移如果會經過淋巴結，在淋巴結產生轉移灶，然後再轉移至其他組織（5）。那麼，淋巴結轉移灶與遠端轉移腫瘤中的癌細胞的來源應該是相同的，都應該源自原位腫瘤中特定類型的亞細胞群。也就是說，它們之間的基因差異應該較小。

於是，Naxerova博士查看了1373名患者的醫療記錄，並從其中挑選了19名結腸癌患者，然後從其原位腫瘤，淋巴結腫瘤，遠端腫瘤以及正常組織中提取了293個腫瘤樣本，並利用2014年開發的方法從這293個樣本中分離出了19541個不同的基因型數據，同時結合數學方法（JSD演算法）與計算機輔助設計將這些數據轉化為每個患者癌細胞的進化樹（表明各個腫瘤組織癌細胞之間的相關性，癌細胞之間基因差異越小，相關性越高，進化樹上二者距離越近）。

癌細胞轉移的可能機制

結果，研究人員發現，在所有淋巴結樣本中，73%的淋巴結癌細胞直接源自原位腫瘤而與遠端轉移癌細胞相關性較低，同樣，所有遠端轉移樣本中，69%的遠端癌細胞同樣也直接源自原位腫瘤，與淋巴結癌細胞的相關性也較低。這意味著，只有小部分癌細胞遠端和淋巴轉移是來自於腫瘤組織中相同的細胞亞群。 大部分患者癌細胞淋巴和遠端轉移是獨立的，即二者源自原生腫瘤中不同的細胞亞群。即經典的癌症轉移觀點並不成立。

隨後，研究人員還分析每個患者癌細胞的進化樹，發現，35%患者遠端和淋巴結癌細胞的來源是相同的，即這部分患者的腫瘤遠端轉移可能是通過淋巴結完成的（也有可能是癌細胞從原位腫瘤先發生遠端轉移，再由遠端轉移至淋巴結），而另外的65%的患者，淋巴轉移和遠端轉移癌細胞的來源是不同的，也就是說他們是直接從原位腫瘤中不同的亞細胞群轉移出去的。

患者的進化樹顯示，癌細胞的轉移從原位腫瘤P4亞群轉移至淋巴結（L1），然後再由淋巴結轉移至遠端（紅色部分），N表示正常組織

所有的這些結果表明，大部分癌細胞的轉移並不是通過淋巴結完成的。正如Naxerova博士所說，「我們懷疑淋巴結轉移僅表明原發性腫瘤存在很強的侵襲性，而並不會直接導致遠端轉移瘤的形成（11）。」

這一發現無疑是顛覆性的。因為此次研究的結果為人類提供了第一個證據，表明盛行150年的腫瘤轉移模型並不適用於結腸癌，也意味著具有100多年歷史的淋巴結清掃術的價值也需要重新評估。這不僅為臨床治療帶來了指導性意見，也有利於癌細胞轉移機制的深入研究。如果有一天癌細胞的轉移能被抑制了，那麼癌症真就變成紙老虎了。

參考資料：

1.Virchow R. Die krankhaften Geschwülste; dreissig Vorlesungen: gehalten w?hrend des Wintersemesters 1862-1863 an der Universit?t zu Berlin[M]. Hirschwald, 1864.

2.Halsted W S. Results of radical operation for the cure of carcinoma of breast[J]. Ann surg, 1907, 46: 1-19.

3.Naxerova K, Reiter J G, Brachtel E, et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer[J]. Science, 2017, 357(6346): 55-60.

4.Nathanson S D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis[J]. Cancer, 2003, 98(2): 413-423.

5.Chaffer C L, Weinberg R A. A perspective on cancer cell metastasis[J]. Science, 2011, 331(6024): 1559-1564.

6.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html

7.Moynihan B G A. The surgical treatment of cancer of the sigmoid flexure and rectum[J]. Surg Gynaecol Obstet, 1908, 6: 463.

8.Gervasoni Jr J E, Sbayi S, Cady B. Role of lymphadenectomy in surgical treatment of solid tumors: an update on the clinical data[J]. Annals of surgical oncology, 2007, 14(9): 2443-2462.

9.Faries M B, Thompson J F, Cochran A J, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(23): 2211-2222.

10.Naxerova K, Brachtel E, Salk J J, et al. Hypermutable DNA chronicles the evolution of human colon cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(18): E1889-E1898.

11.http://www.ajmc.com/newsroom/new-isciencei-paper-questions-sequential-role-of-lymph-nodes-in-crc-metastases

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！