基因「魔剪」CRISPR「保護開關」：Cas9酶活抑制劑AcrIIA4

近年來，CRISPR/Cas9基因編輯技術成為了生物技術的熱點話題。通過對釀膿鏈球菌Cas9酶進行改進,科學家構建出一種新的鹼基編輯器CRISPR/Cas9，使得DNA基因切割成為可能。但為了更好地控制「魔剪」CRISPR/Cas9，科學家需要一種具有「抑制開關」作用的分子機制來抑制其酶活性，在最新的《Science Advances》雜誌中，加州大學伯克利分校的CRISPR先驅Jennifer A. Doudna 教授及多家研究機構組成的科研團隊展示了一種抗CRISPR蛋白的抑制劑AcrIIA4,如何通過模擬真實DNA來阻斷Cas9酶活性，達到保護有效基因安全的「抑制開關」作用。

CRISPR/Cas9 是細菌和古細菌在長期演化過程中形成的一種適應性免疫防禦，可用來對抗入侵的病毒及外源DNA。CRISPR/Cas9 系統通過將入侵噬菌體和質粒 DNA 的片段整合到 CRISPR 中，並利用相應的 CRISPR RNAs（crRNAs）來指導同源序列的降解，從而提供免疫性。2013年，通過對該Cas9酶的改進，革命性基因編輯工具CRISPR出現，因其容易操作且成本低，很快得到全世界研究人員的青睞，發展速度前所未有，現已有近20項人體臨床試驗相繼開展。但儘管CRISPR/Cas9基因編輯工具能夠非常精確地切割DNA片段，由於DNA分子的複雜性和CRISPR/Cas9酶的切割活躍性，仍然避免不了誤切割，這對基因編輯來說非常危險。

論文中，Doudna 教授解釋AcrIIA4其能夠通過模仿DNA來讓CRISPR/Cas9「魔剪」誤認為其切斷了真實的DNA片段，用這張方法可以阻斷Cas9酶活性，並保護非目標鹼基不受編輯影響，讓基因編輯更加安全和完善。布羅德研究所的生物科學家Dane Hazelbaker稱利用Cas9進行基因片段切割非常容易，但是控制它的天性至關重要。如果把Cas9比作一位外科醫生，那他是一位非常擅長切除器官的醫生，但如果你僅僅想要切除闌尾，而不損傷周邊的膽囊。你就需要AcrIIA4這樣的Cas9酶活抑制劑，它就像「能夠在那把剪刀剪向重要器官之前，狠狠地拽開拿著剪刀的雙手」

這項研究發現對於基因編輯技術來說至關重要，有了它能夠讓這項走在前沿的熱點生物技術更具可能性，並保障研究的安全。

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