一致通過！FDA委員會評估會議實錄

▎葯明康德/報道

今日是諾華CAR-T療法CTL019接受FDA委員會評估的重要日子，我們也很高興看到FDA委員會對這款突破性療法展現的一致支持。這意味著人類歷史上首款CAR-T療法，離最終獲批上市又近了一步。在這篇文章中，我們將結合多名業內知名記者的速報，與各位讀者一道來回顧這場具有里程碑意義的會議。

7：42AM

Jacob Plieth：大家早安，準備好迎接CAR-T日了嗎？

7：49AM

Adam Feuerstein：各位CAR-T的忠實粉絲們，距離CTL019的評估會議開始，只有10分鐘了！

7：52AM

Damian Garde：Kite Pharma的首席執行官Arie Belldegrun博士說，「今天我是諾華最大的啦啦隊」。（詳見今日葯明康德微信公眾號報道）

7：55AM

Jacob Plieth：今天我們將為大家播報整個流程，會有許多評論與想法。我們會盡全力解釋其中的科學部分。

7：59AM

觀眾：你認為今天最大的爭論會在哪裡？生產流程？長期的安全性？還是其他？

8：02AM

Jacob Plieth：我認為會是生產流程與毒性。

8：07AM

Jacob Plieth：FDA做開場致辭了。請記住，這是歷史上首款進入美國審評的CAR-T療法！

8：08AM

Adam Feuerstein：FDA正在介紹今天會議的議程，他們將集中討論CTL019的生產流程與安全性，以及諾華將如何確保患者能用上與臨床試驗里相同的產品。

8：08AM

Adam Feuerstein：順便提一下，CAR-T療法是一款定製療法，每名患者的治療方式都會是個體化的。

8：12AM

Jacob Plieth：FDA的Wilson Bryan博士也提到了引入突變的風險。這在過去的基因療法中是一個隱患，但目前為止，我們還沒在CAR-T療法中見到這個問題。

8：16AM

Jacob Plieth：

8：16AM

Adam Feuerstein：

8：16AM

Adam Feuerstein：

8：16AM

Damian Garde：他們提到了CTL019的4-1BB共刺激域。諾華相信這能夠解釋，為啥他們的CAR-T療法和其他療法相比，沒有出現類似的安全性問題。

8：18AM

Jacob Plieth：如果你對CAR-T療法不了解，那麼你需要知道：CTL019能結合B細胞表面上的CD19抗原；它的共刺激域4-1BB在細胞接觸到抗原後，能進一步激活這些細胞。

8：22AM

Jacob Plieth：

8：29AM

Jacob Plieth：複發性或難治性的ALL患者，預後非常差。CTL019初步療效比目前其他藥物的效果都要好。

8：30AM

Adam Feuerstein：

8：31AM

Adam Feuerstein：

8：34AM

Jacob Plieth：開始進入關鍵了。現在他們正在討論諾華的CTL019療法在Morris Plains的生產流程。

8：39AM

Jacob Plieth：Oxford Biomedica將為諾華生產CTL019所需的慢病毒（lentivirus）載體

8：42AM

Adam Feuerstein：FDA直播間的人數看來已經到了上限……

8：46AM

Jacob Plieth：Oxford Biomedica的James Miskin博士介紹說，他要討論的是「複製型慢病毒」，而不是「複製型逆轉錄病毒」。

8：51AM

Jacob Plieth：

8：52AM

Jacob Plieth：要記住，慢病毒載體的目的是讓患者的T細胞表達CAR。

8：53AM

Jacob Plieth：Miskin博士介紹了Oxford Biomedica如何測試這些載體整合入細胞的具體位置。這很重要，因為它確保沒有其他插入突變的風險。

9：00AM

Adam Feuerstein：

9：01AM

Jacob Plieth：FDA的Xiaobin Victor Lu博士說，CAR-T療法是一種動態的「活體藥物」。它的優勢在於利用患者自身的細胞去治療癌症，弱點在於這些細胞的擴增很大程度上是隨機的。

9：02AM

Adam Feuerstein：

9：03AM

Adam Feuerstein：

9：08AM

Adam Feuerstein：

9：10AM

Adam Feuerstein：

9：10AM

Jacob Plieth：目前我們只在基因療法和幹細胞中見過插入突變。如果CAR在生長啟動基因附近插入，在理論上可能會激活致癌基因、觸發細胞變得惡性。目前我們還沒有在CAR-T療法中見到這一現象，這或許是因為成熟的T細胞更難變得惡性。

9：16AM

Adam Feuerstein：

9：17AM

Jacob Plieth：諾華療法中不同的T細胞來源，對於Juno的JCAR017療法可能也是個好消息。這款CAR-T產品使用的是固定比例的CD8+/CD4+ T細胞。

9：20AM

Adam Feuerstein：要注意，今天唯一的投票會是考慮CTL019的療效與安全性，並覺得它的風險與收益。但今天會議中討論的生產流程等問題會非常重要，FDA要求這個小組強調這些問題。

9：26AM

Adam Feuerstein：

9：26AM

Adam Feuerstein：

9：29AM

Jacob Plieth：他們正在討論整個流程需要的時間（22天），這是Eliana和Juliet試驗的關鍵。

9：29AM

Adam Feuerstein：

9：33AM

Jacob Plieth：諾華表示，目前尚未看到CAR-T細胞的輸注與細胞因子釋放綜合征之間的關聯。

9：33AM

Jacob Plieth：國家兒童醫學中心的Catherine Bollard博士深入詢問了CAR被錯誤轉導至惡性B細胞中的相關問題。

9：45AM

Adam Feuerstein：成人患者和兒童患者會得到同樣劑量的CAR-T細胞嗎？不，劑量取決於患者的體重。

9：48AM

Adam Feuerstein：在關於生產流程的討論中，我還沒有聽到會嚴重影響諾華CTL019療法獲批的任何重大問題。許多人提出了很好的問題，諾華也應對得很好。

9：49AM

Jacob Plieth：我同意Adam的觀點。CAR-T的生產方顯然已經深入仔細地思考過這些問題。

9：51AM

Jacob Plieth：有人問Eliana試驗中，患者的等待問題。諾華強調說他們在Morris Plains的生產基地能滿足需求。

9：54AM

Adam Feuerstein：很有意思……諾華將安排一支團隊，負責每一款個體化CAR-T療法。一般來說，藥物的生產流程是「去個體化」的。沒有人知道一片藥片會用來治療哪名患者。但諾華與它的員工會和患者建立起個人聯繫。

10：22AM

Adam Feuerstein：休息過後，我們將聽到來自患者的聲音。

10：34AM

Damian Garde：「這是一款展現出患者收益的產品，我認為我們目前的目標是找到最佳的安全性與平衡點」——國家癌症研究所的James Gulley博士說。

10：35AM

Damian Garde：「這款療法的挑戰在於技術在不斷變化，它的生產流程中有許多複雜的環節，因此技術上的風險很高」——City of Hope的Larry Kwak醫生說。

10：43AM

Damian Garde：Kwak醫生說：「目前的臨床結果非常卓越，我不認為這些擔憂會影響到它。」

11：00AM

Adam Feuerstein：會議比想像中快了1個小時，現在進入午休時間。

12：25PM

Jacob Plieth：

12：26PM

Jacob Plieth：

12：27PM

Jacob Plieth：

12：54PM

Adam Feuerstein：22名患者沒有繼續試驗，其中9名是由於無法產生CAR-T。

12：54PM

Adam Feuerstein：20%的患者出現3級細胞因子釋放綜合征，級別為4級的患者比例為25%。但沒有患者由於細胞因子釋放綜合征複發而死亡。

12：59PM

Adam Feuerstein：諾華傳遞的信息是說：我們考慮了許多細胞因子釋放綜合征的控制手段，我們知道該怎麼做。這會如何讓CAR-T療法變得更廣泛？

1：03PM

Adam Feuerstein：如何讓CTL019的使用更安全？全美有30-35所中心必須得到認證和培訓。每個中心都有諾華員工負責治療。

1：19PM

Adam Feuerstein：這張圖片很好地說明，CAR-T療法為什麼是突破性的。

1：19PM

Adam Feuerstein：

1：31PM

Jacob Plieth：很難想像CTL019最終不會得到批准，這個消息對Kite和Juno來說，都是一條明確的道路。

1：40PM

Adam Feuerstein：

1：41PM

Adam Feuerstein：

1：42PM

Adam Feuerstein：委員會主席要求諾華說清是否有腦水腫出現，諾華的回答是「沒有」。

2：02PM

Jacob Plieth：

2：18PM

Adam Feuerstein：今天看來對CAR-T領域是個好日子！

3：02PM

Jacob Plieth：Tom Whitehead登場了，他是CTL019試驗首名患者的父親（詳見今日葯明康德公眾號報道）。

3：03PM

觀眾：患者故事總是讓我淚流滿面。

3：20PM

Adam Feuerstein：開始投票了！！！

3：20PM

Adam Feuerstein：收回剛才的話，委員會主席忘了還有一個議程。

3：21PM

Adam Feuerstein：主席一定是和我們一樣，難以抑制想投票的激動心情。

3：21PM

Adam Feuerstein：

3：22PM

Adam Feuerstein：現在才是真正的投票。

3：23PM

Jacob Plieth：一致通過！

3：24PM

Jacob Plieth：Cripe博士說，這是我這輩子最激動的時刻！

3：28PM

Damian Garde：這款療法滿足了巨大的需求。我代表患者，向研發人員表示感激！

註：以上均為美國東部時間。

參考資料：

[1] STAT Live Blog: Chat with STAT』s biotech team as they analyze a crucial FDA meeting on experimental CAR-T cancer treatment

[2] FDA官方網站

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